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遗传性弥漫性胃癌的诊治进展

2017-08-01 来源:医脉通消化科  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:胃癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一。2015年公布的全球肿瘤统计报告显示,其死亡率位居世界第三,我国胃癌的发病率和病死率亦位居前列。大部分胃癌患者为散发病例,约10%的胃癌患者存在家族聚集现象,可能与遗传、饮食、环境等因素有关。

  遗传性弥漫性胃癌的诊治进展

  其中,与遗传因素相关的胃癌即遗传性胃癌,约占胃癌的1%~3%。在某些胃癌低发病率地区,大部分呈家族聚集的胃癌是由遗传因素所致。与遗传性胃癌相关的疾病包括遗传性弥漫性胃癌、Li-Fraumeni综合征、Lynch综合征、Peutz-Jeghers综合征等。本文仅对HDGC作一阐述。

  一、HDGC的概念

  HDGC是第一种被识别出的遗传性胃癌。1998年Guilford等对毛利人的胃癌家族聚集现象进行研究后发现,胃癌的家族聚集现象是由于编码E钙黏蛋白的CDH1基因发生突变所致,其以常染色体显性方式遗传。此类胃癌多为弥漫性和印戒细胞癌,统称为HDGC。1999年国际遗传性胃癌协作研究组提出,符合以下两点之一即可诊断为HDGC:①一级或二级亲属中有2例或3例弥漫性胃癌患者,其中1例年龄小于50岁;②一级或二级亲属中有3例以上弥漫性胃癌患者,不考虑年龄。2010年,ICG-HGC更新了HDGC的诊断标准,建议在以下几种情况下结合CDH1基因筛查进行综合诊断:①一级或二级亲属中至少有2例胃癌患者,其中至少1例病理确诊为弥漫性胃癌;②40岁以前诊断为弥漫性胃癌(可以无家族史);③同时患乳腺小叶癌和弥漫性胃癌的患者或其家属新标准提高了HDGC的诊断敏感性,有利于降低漏诊率,目前已广泛采用。

  二、HDGC的遗传学特征

  1.HDGC与CDH1基因:研究表明,HDGC发病可能与CDH1基因突变以及E钙黏蛋白表达异常有关。E钙黏蛋白主要在细胞黏附和细胞极性中发挥作用,从而维持上皮细胞形态和结构的完整性,其表达下调或功能缺失可能导致细胞分化异常,进而形成肿瘤。现有HDGC家族病例的基因分析提示,CDH1在多位点均易发生高频突变,是HDGC的危险因素和标志之一。然而,CDH1基因突变在不同地区和种族HDGC中的检出率差异很大。在胃癌低发病率国家,HDGC中的CDH1基因突变率约为36%~54%;而在胃癌高发病率地区,HDGC中CDH1基因突变率不到10%。新西兰毛利人的突变率普遍较高,而韩国、日本和葡萄牙人的突变率较低,约为8%~15%。迄今为止,已报道了超过155种不同的种系CDH1突变。多数致病性突变是截短突变,因此不产生功能性蛋白质。约5%的突变导致大段外显子缺失。CDH1是肿瘤抑制基因,因此需要体细胞的“二次打击”以启动肿瘤形成,其分子机制包括甲基化、体细胞突变、杂合性丢失等。与表达野生型E钙黏蛋白的细胞相比,致病性错义突变体使关键黏附复合物调节物的正确结合受损,并可能损害正常E钙黏蛋白在质膜上的定位和稳定性,因此出现细胞黏附破坏和侵袭增加的现象。波尔图大学分子病理学和免疫学研究所迄今已报道了49个种系CDH1错义突变的功能评估,大多数突变被分类为有害的并因此可能致病。CDH1突变数据库链接如下:http://www.LOVD.nl/CDH1,建议相关研究人员和临床医师向该数据库提交新发现的突变方式。

  2.HDGC与CTNNA1基因:个别早发的弥漫性胃癌患者无CDH1基因突变家族史,提示CDH1基因不是诊断和鉴别HDGC的惟一指标。目前研究表明,编码α-E-连环蛋白的CTNNA1基因突变可能是导致HDGC的另一因素。目前已在3个HDGC家族中发现CTNNA1基因种系突变。

  3.HDGC与其他基因:有研究表明,HDGC可能与MAP3K6基因突变有关。同时,BRCA2、PALB2等基因亦有与HDGC相关的报道。

  三、HDGC的临床和病理特征

  1.病变部位:HDGC的好发部位报道不一。新西兰的报道指出病变多位于胃窦体交界处,美国研究者则报道多发于胃近端1/3处,而英国的报道认为多发于胃底。不同地区报道的HDGC发病部位不同,其原因尚不明确,可能与环境因素和发病机制不同有关。

  2.胃外疾病:HDGC患者多伴有胃外肿瘤。在HDGC家系中,乳腺小叶癌是第二高发肿瘤。一些家系中有结肠癌患者,但其发病率是否与普通人群有显著差异仍不得而知。E-钙黏蛋白在胚胎的唇和腭部呈高表达,部分家系中有唇、腭裂等先天性畸形患者,但较为罕见。

  3.病理特征:HDGC晚期呈“皮革胃”样改变,Lauren分型为弥漫型,内镜活检和术后病理可为低分化腺癌或印戒细胞癌。早期病例肿瘤多局限于黏膜固有层,通常无淋巴结转移。局部病灶在初期呈惰性表现,在黏膜固有层平行播散生长,未向黏膜下浸润,同时核分裂象少见。在病理检查和诊断中,不推荐通过E-钙黏蛋白免疫组化检测判断是否存在CDH1基因突变。

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