二尖瓣反流机制的新认识及其应用

　　1、流行病学及预后

　　MR是最常见的心脏瓣膜疾病。美国的一项研究显示，人群中，轻微（+）、轻度（++）、中度（+++）及重度（++++）MR发病率分别为19.2%、1.6%、0.3%及0.2%[1]。另一项研究显示，MR（≥3以上）在总体人群中发病率为1.7%，并随着年龄的增长而升高，在≥75岁人群中可接近10%[2]。据估计，仅美国就有410万例MR患者，其中167万例需行手术治疗[3]。在中国，MR的具体发病率尚不清楚，但根据复旦大学附属中山医院[4]和浙江大学医学院附属第二医院[5]的大样本超声心动图数据库分析显示，MR是最常见的瓣膜疾病，这两家医院MR（≥3级）的检测率分别为1.44%和0.68%。

　　不同严重程度的MR患者其临床表现差别较大。轻度MR可在较长时间内不出现临床症状，预后较好。重度MR可出现肺动脉高压、心房颤动、心力衰竭、休克及死亡。按照病情缓急，MR可分为急性和慢性。急性重度MR患者耐受性较差，可出现严重肺水肿和休克，预后差。慢性重度MR患者在6～10年内会出现症状。无症状者5年内全因死亡、心脏性死亡、心血管事件发生率分别为22%±3%、14%±3%、33%±3%[6]，而出现严重心力衰竭（美国纽约心脏病协会心功能分级3级以上）者每年死亡率达34%。多项研究显示，MR是心力衰竭患者预后强大而独立的预测因素[8,9]，中重度MR患者的死亡率明显高于无MR或轻度MR患者。

　　2、二尖瓣反流的机制

　　正常的二尖瓣结构由二尖瓣环、二尖瓣叶、腱索及乳头肌组成，二尖瓣功能的完整性要求二尖瓣环大小合适，瓣叶结构完整，乳头肌收缩牵拉腱索发挥瓣叶的支撑作用，左室肌肉收缩产生关闭力量适当，心室形态及功能正常。上述因素中任何一个出现异常都会导致MR[10]。根据发病机制，可将MR分为原发性（或器质性）和继发性（或功能性）MR。前者是由于二尖瓣叶异常、腱索断裂或乳头肌功能不全导致，基本上不可逆；后者是由于瓣环扩张、左房及左室扩大导致，可逆转。器质性MR最常见的病因依次为退行性病变（二尖瓣脱垂综合征）、风湿性心脏病、冠心病、感染性心内膜炎及胶原性疾病。MR机制包括：

　　（1）二尖瓣环扩张：正常时，前后瓣叶有较大的对合面积，二尖前瓣有较大的潜在代偿能力。若瓣环扩张（如左心室扩大），2个瓣叶之间的对合面积将减少。当瓣环极度扩张时，2个瓣叶不能完全对合，之间出现孔隙，必将出现瓣膜反流。

　　（2）二尖瓣叶损害：二尖瓣叶畸形、穿孔、出现裂缝、挛缩或损害，破坏了瓣膜的完整性，可导致瓣膜反流。

　　（3）腱索及乳头肌损害：腱索发自心室或起源于乳头肌最上端，心室收缩时，乳头肌收缩并牵拉腱索继而发挥支撑二尖瓣的作用。当腱索出现损害或乳头肌功能损害，二尖瓣缺少支撑，可导致二尖瓣脱垂，继而出现MR。

　　（4）左心室收缩力过大：若左心室收缩力过大，可导致左心室内压力过大（如高血压、甲状腺功能亢进、主动脉瓣狭窄），腱索及乳头肌支撑力不够，导致MR。

　　（5）左心室形态异常：左心室扩大或左心室成球形，使乳头肌和腱索向心尖部方向移位，过度牵拉二尖瓣叶，导致二尖瓣对合不良，从而出现MR。

　　（6）二尖瓣前叶收缩期前移：梗阻性肥厚型心肌病或左室流出道动力性梗阻，使左室流出道血流产生“虹吸作用”，可使二尖瓣前叶收缩期前移，继而导致MR。

　　（7）“房性功能性MR”：左心房和左心室房室交界处的肌肉对二尖瓣后叶具有支撑作用。二尖瓣后瓣瓣膜表面的心内膜与左心房后壁的心内膜相延续，故左心房扩大时可以牵拉后瓣，从而缩小后瓣瓣膜的有效面积，造成MR。此种MR新近被称为“房性功能性MR”[11]。因此，MR与左心房扩大互为因果。

　　（8）“MR导致MR”：目前观点认为，MR是进展性疾病，“MR导致MR”概念开始被重视。MR导致左心房和左心室扩大，可使得瓣环扩张和二尖瓣向心尖部受牵拉，继而加重MR[12,13]。

　　3、二尖瓣反流机制的临床应用

　　3.1、二尖瓣反流药物治疗策略

　　从上述MR的机制可以推出MR的严重程度与左心室的前负荷（导致左心室扩大）和后负荷（与心肌收缩力有关）相关。因此，对于MR的药物治疗，应尽量降低左心室的前负荷和后负荷。临床上可使用利尿剂、血管扩张剂（如硝普钠），将血压控制在患者能够耐受的最低水平，可降低肺小动脉楔压及左心室舒张末期压力，降低左心室舒张末期容积，在减少左心室总搏出量的同时又提高左心室前向血流的输出量（说明二尖瓣反流量减少、左心室做功效率提高）[14]。虽然多巴酚丁胺等强心药可以提高心脏的收缩力和搏出量，从而降低左心室舒张末期压力，但其又可能导致二尖瓣反流量增加（因左心室收缩力增加）而增加左心室舒张末期压力，此类药物对左心室舒张末期压力、肺小动脉楔压的影响具有不可预测性。应用此类药物，对某些患者可能产生正面影响，而对某些患者可能产生负面影响。临床上，MR患者使用正性肌力药物时应注意观察其治疗效果[15]。对于梗阻性肥厚型心肌病、左室流出道动力性梗阻导致二尖瓣前叶收缩期前移，继而引发的MR，治疗策略与一般MR不同，降低后负荷可加重虹吸作用及二尖瓣前叶收缩期前移，应避免将血压降得过低。同时，此类患者的左心室收缩力往往呈亢进状态，应用强心药反而加重了MR，应使用β受体阻滞剂等负性肌力药物降低心脏收缩力，继而改善MR。

　　3.2、二尖瓣反流与心房颤动

　　MR与心房颤动密切相关，MR可导致心房扩大，继而引发心房颤动；心房颤动也可导致心房扩大，继而产生MR。越来越多的证据显示，心房颤动是MR的重要病因。心房颤动转为窦性心律后，左心房缩小，MR也会好转[11]。因此，对心房颤动合并MR的患者应仔细鉴别MR的发生机制，分析其瓣叶和瓣下结构是否有破坏，左心室和左心房是否扩大，切勿盲目选择外科瓣膜手术。诸多患者通过药物或射频消融转复心房颤动，MR能明显逆转[16]。三尖瓣反流亦存在类似情况。MR与心房颤动互为因果，形成恶性循环。未来若有MR介入治疗方法缓解MR，也将有助于心房颤动的控制。

　　3.3、二尖瓣反流与心力衰竭

　　心力衰竭患者出现MR后，血压降低，左心室后负荷降低。因此，有观点认为MR是心力衰竭的一种缓解方式，继而质疑MitraClip等微创介入疗法治疗心力衰竭合并MR的疗效。但笔者认为此观点较为片面，心力衰竭合并MR后，虽然后负荷降低，但心脏做功效率明显下降，左心房压力增加和肺小动脉楔压升高等均为负面影响，总体上，MR对患者的影响是负面的。研究已证实，MR是影响心力衰竭患者预后强大而独立的负面因素[8,9]。已有研究显示，MitraClip对心力衰竭合并MR患者具有积极的治疗效果；数项关于MitraClip治疗心力衰竭合并MR的临床试验正在进行，将为解答这方面的问题提供有力证据[17]。然而，上述观点也提示：心力衰竭合并MR患者在行二尖瓣修复或置换后，应注意血压和后负荷明显升高的现象，术后应加强使用药物降低心脏后负荷。由上述机制阐述可获知，心力衰竭可导致左心室扩大，继而引发MR，而MR又可加重心力衰竭。心力衰竭与MR互为因果。事实上，对于晚期心脏病患者，心力衰竭、心房颤动与MR常共存，互为因果，笔者将这三者称为晚期心脏病的“死亡三角”。这三项因素中的任何一项都可以加重其他两项；同时，三项因素中任何一项改善也可能改善其他两项。

　　3.4、二尖瓣反流与主动脉瓣狭窄

　　主动脉瓣狭窄患者常合并MR，其包括两种机制：①左心室扩大，导致二尖瓣瓣环扩张，继而产生MR；②左心室收缩末期压力升高，使腱索及乳头肌支撑力不足，导致MR。最近研究显示，主动脉瓣狭窄合并MR患者经导管主动脉瓣置换术后MR常可缓解，甚至在手术成功即刻，反流量即可减少[18-20]。无论是功能性MR还是器质性MR，经导管主动脉瓣置换术后，反流量均可能减少，但器质性MR反流量减少的程度相对有限。上述结果显示，主动脉瓣狭窄合并MR并非经导管主动脉瓣置换术的绝对禁忌证。在经导管主动脉瓣置换术出现之前，由于不能很好地观察主动脉瓣置换术后即刻对MR的影响，对于主动脉瓣狭窄合并MR患者，外科手术通常会选择主动脉瓣置换同期二尖瓣修复/置换。目前，经导管主动脉瓣置换术的经验可为此类患者提供启示，对于主动脉瓣狭窄合并MR患者，并非所有都需行同期的二尖瓣手术[21]。

　　3.5、二尖瓣反流的早期干预

　　目前观点认为，MR是进展性疾病，“MR导致MR”概念开始被重视。MR导致左心房和左心室扩大，引起瓣环扩张，继而加重MR。因此，目前对MR患者越来越倾向于早期干预，打破此恶性循环。《2017美国心脏协会/美国心脏病学会瓣膜心脏病管理指南要点更新》[22]增加推荐左心室收缩功能保留（左心室射血分数＞60%，左心室收缩末期内径＜40mm）、无症状的严重原发性MR患者若出现左心室进行性增大及左心室射血分数进行性下降的影像学表现，可选择二尖瓣外科手术治疗（Ⅱa类推荐，证据级别C）。对于无症状原发性MR且左心室收缩功能保留（左心室射血分数＞60%，左心室收缩末期内径＜40mm），若外科修复成功率＞95%且预期死亡率＜1%，可在有经验的心脏中心进行外科修复术（Ⅱa类推荐，证据级别B）。

　　3.6、对器械研发的启示

　　二尖瓣复合体由二尖瓣环、二尖瓣叶、腱索及乳头肌等部件组成，每个部件结构或功能的异常都可能导致MR。MR常见的病因依次为：退行性病变（二尖瓣脱垂综合征）、风湿性心脏病、冠心病、感染性心内膜炎、胶原性疾病。由于MR的病因较为复杂，二尖瓣外科手术较主动脉瓣手术要求更高。二尖瓣手术包括置换和修复两种术式，其中修复又包括瓣叶修复、腱索修复、乳头肌延长、瓣环成形等。由于MR发病机制复杂，MR介入治疗器械的研发也呈多样性。笔者认为，没有哪一种器械可以解决所有的MR问题，每一种器械仅能解决一部分问题。目前，全球有60种以上基于不同机制的治疗MR的器械正在研发中。虽然经皮二尖瓣置换对MR治疗更彻底，能治疗瓣叶严重损害患者，且复发率更低，但其安全性较低，且对心功能有一定影响[23]。二尖瓣瓣环缩技术适合于二尖瓣瓣环扩张患者，对于瓣叶损害、腱索断裂患者的治疗效果较差。二尖瓣缘对缘修复技术适用范围大，对瓣叶损害、腱索断裂、瓣环扩张甚至梗阻性肥厚型心肌病患者[24]都有一定的治疗效果，但瓣环扩张患者经治疗后复发率可能较高，其治疗效果需要研究进一步证实。人工腱索植入技术对于腱索断裂患者具有一定疗效，但对其他机制引起的MR，治疗效果较差。对于左心室变形引起的MR，左心室重塑技术理论上具有一定的治疗效果，但该技术实现难度较大。外科手术有时需同时联合应用几种修复技术，对于某些患者行二尖瓣经皮修复术时，可能需要两种以上修复器械联合应用才能取得最好的效果，如MitraClip联合Cardioband[25]。

　　综上所述，MR是常见疾病，对患者预后具有明显影响。MR的发病机制较复杂，但临床对其的认识也在不断加深，“房性功能性MR”“MR导致MR”是目前的新认识。心房颤动、心力衰竭、MR三者常共存，又可互为因果。由于MR机制复杂，MR介入治疗器械的研发也较为多样。每种器械一般仅可针对某种机制，因此仅适合一部分患者，有些患者可能需要联合应用2种以上修复器械才能取得最好的治疗效果。