【国外新药】白血病患者的希望：全球首个 CAR-T“新药”即将上市

　　FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）以10：0的全票通过表决结果，一致建议批准一种治疗癌症的“新药物”上市，这种“药物”是一种代号为CTL019的细胞。

　　就在今天，准确的说是美国当地时间7月12日，一则消息震惊了全球肿瘤药物治疗领域：

　　FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）以10：0的全票通过表决结果，一致建议批准一种治疗癌症的“新药物”上市。

　　这种“药物”是一种代号为CTL019的细胞，它是一种名为“CAR-T”的疗法中最有代表性的一个。

　　CTL019这种细胞“药物”，适用人群是罹患急性淋巴细胞白血病的复发性或难治性儿童患者和年轻患者。如果完成审批流程，这将是全球首个被批准用于临床的CAR-T治疗产品。

　　CAR-T疗法到底是个啥？

　　CAR-T，实际上是一种经过特殊改造的T细胞，中文名是嵌合抗原受体T细胞。用它进行肿瘤治疗的这种方法，就称之为「CAR-T疗法」，大致通过以下步骤进行：

　　从患者体内提取T细胞

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　　利用基因工程技术将其改造为CAR-T细胞

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　　大量扩增CAR-T细胞

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　　将其输回至患者体内展开治疗

　　CAR-T有一个复杂的全称：ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy。从它「原材料」T细胞可以看出，这款世人瞩目的肿瘤治疗手段，有一个大家更熟悉的名字「细胞免疫疗法」。

　　2013年，Science杂志曾将肿瘤免疫治疗列为年度十大科学突破的首位，其中特别提到了CAR-T细胞。

　　率先冲线的CTL019

　　CAR-T疗法其实总计有300多项正在进行的研究，其中涉及CTL019的有33项，此次获批就是基于前期临床试验结果。

　　300多项正在进行的CAR-T临床试验中就有120多项来自中国

　　这个故事，最早源自宾夕法尼亚大学布鲁斯·莱文领导的课题组。

　　2010年，莱文教授利用CTL019令3名已被宣判无药可医的白血病患者获得临床治愈，因而引起公众与业界的极大关注。

　　基于CTL019的临床试验（ELIANA研究）的数据显示，在接受CTL019治疗的3个月后，高达82%（n=41/50）的患者实现完全缓解或伴有不完全血液计数恢复的完全缓解。

　　之后的JULIET研究发现，全球范围内有51名患者参与了临床试验，总缓解率达45%（n=23/51），其中37%的病人完全响应（CR），8%的病人部分响应（PR）。

　　这些振奋人心的结果使之在今年3月底和4月下旬分别获得FDA授予的优先评审资格和突破性疗法认定，并最终迎来了如今的一致推荐，获得FDA咨询委员会全票通过。

　　距离攻克肿瘤还有一段路

　　以CAR-T为代表的免疫疗法，令很多人萌生出攻克癌症的曙光就在前方的憧憬。

　　2015年，《新英格兰医学期刊》两篇文章介绍：一位49岁的女性患者，4年前因背部4.2mm的溃疡状恶性黑色素瘤行手术切除，18个月前，PET-CT发现一处新的皮下转移瘤。这次再行切除术，但效果不佳，左乳下快速出现一处巨大的转移癌（见下图）。

　　患者前往实验组求治，接收了试验性的肿瘤免疫疗法，联合注射PD-1抗体（nivolumab，按3mg每公斤体重的剂量）和CTLA-4抗体（ipilimumab，按1mg每公斤体重的剂量）。3周后复查时，肿瘤则“消失”了，在原病灶处留下一个大洞，研究组称这样的结果他们也始料未及：“起效的速度如此之快，以至正常的组织都还没有时间进行修复。”

　　但从另一方面来讲，距离「攻克肿瘤」还有很长的距离。主要原因有三个：

　　1.适应症局限于血液肿瘤

　　虽然从理论上讲，通过改变CAR-T的胞外抗原结合区，可以令其瞄准其他类型的肿瘤，但目前人们发现的肿瘤特异抗原少之又少，而且实体瘤的微环境相对复杂，这使得CAR-T疗法尚难于在实体瘤领域发挥用武之地。

　　我们都还记得魏则西，他当时患的是滑膜肉瘤，一种在国内尚未证实细胞免疫治疗的恶性肿瘤，而其接受的是另外一种细胞免疫疗法（DC-CIK）。最后魏则西因治疗无效离开人世。

　　而其逝世后，整个国内的细胞免疫治疗领域都受到重大影响。2016年5月初，国家卫计委在视频会议中重申，自体免疫细胞治疗技术仍然属于临床研究，不能进入医疗临床应用。

　　2.脱靶效应

　　这是指在治疗过程中的「误伤」正常细胞。

　　CAR-T细胞的杀伤对象是所有表达靶标抗原的细胞，如果一些正常细胞也表达这种抗原，那么就会在治疗过程中被一并杀伤。

　　譬如，有研究者在进行CAR-T细胞治疗转移性肾癌的临床试验时，因为肾癌细胞与胆道细胞表达同样的靶标抗原，导致患者出现了严重的肝中毒。

　　3.细胞因子释放综合征

　　在使用CAR-T治疗的过程中，病人会出现发热、疲乏、头痛、癫痫、恶心、寒颤、呼吸困难、急性呼吸窘迫综合征、低血压、急性血管渗漏综合征、心动过速、肝功能损害和肾功能衰竭等症状。

　　好在人们在对付这类副作用已经有了相当的经验，通过严密的监测和处理，可以实现良好的控制。

　　尽管有重重困难，但是，这仍旧是肿瘤治疗发展的重要里程碑。这次Car-T新药的专家批准，就是其上市前最关键的一步，其前景不可估量。

　　而在这一过程中，无数年轻白血病患者，找到了新生的希望。