外用非甾体抗炎药治疗肌肉骨骼系统疼痛的中国专家共识

　　近年来，随着全民健身运动的蓬勃发展，各种类型的运动损伤日益高发。针对运动损伤引起的局部疼痛，外用NSAIDs的应用已逐渐成为常规。在欧州和日本，外用NSAIDs的比例已达全部NSAIDs用药的50%～70%；仅英国2009年1年的外用NSAIDs处方就达380万之多[1]；但在世界其他一些地区，外用NSAIDs的疗效和安全性尚未被充分认识；即使在美国，外用NSAIDs的使用也是近年才开展[2]。我国外用NSAIDs比例低的状况不容忽视（不足全部NSAIDs处方的10%）。尽管近年来这一情况有所改善，但骨关节科及运动损伤相关科室医师对外用NSAIDs的认识和接受度还有待提高[3]。

　　1、外用NSAIDs的疗效

　　外用镇痛药的种类很多，包括外用发红剂、外用辣椒碱、外用麻醉剂和外用NSAIDs。相比于口服途径，局部外用制剂直接用于病变部位皮肤，经皮肤渗透到达病痛组织而发挥镇痛作用，具有起效快、局部浓度高、系统暴露量少以及全身不良反应少等优势，更适合肌肉骨骼系统急、慢性疼痛的治疗。在所有外用镇痛药中，外用NSAIDs的疗效最为显著。目前已经上市的外用NSAIDs包括双氯芬酸、酮洛芬、布洛芬等，尽管这些外用NSAIDs作用机制相似，但剂型有所不同（如凝胶剂、乳剂/膏、溶液剂、贴剂、喷雾剂等），临床疗效也存在一定差异。

　　Derry等[4]对常用的外用NSAIDs在急性肌肉骨骼系统疼痛（包括扭伤、拉伤及挫伤等）方面的疗效进行了评估，针对61项随机对照试验（RCTs）纳入的8644例受试病例的研究结果显示，多数外用NSAIDs治疗急性损伤疼痛的效果显著优于安慰剂，其中，双氯芬酸、酮洛芬具有更高的治疗成功率。双氯芬酸的治疗成功率为74%，需要治疗的病例数（numberneededtotreat，NNT）为3.7（95%CI：3.2～4.3），凝胶剂的治疗效果优于其他剂型。酮洛芬的治疗成功率为73%，NNT为3.9（95%CI3.0～5.3），凝胶剂的疗效最佳（NNT为2.5，95%CI：2.0～3.4）（表1）。另外3项荟萃分析显示，外用NSAIDs治疗急、慢性疼痛的效果亦相似，均优于安慰剂；其中，双氯芬酸、酮洛芬、布洛芬及吡罗昔康均具备可接受的NNT[5-7]。

　　对于扭伤、拉伤及挫伤导致的急性肌肉骨骼疼痛，既往指南通常建议采取休息、冰敷或抬高患肢等措施，对具体的疼痛管理则不明确。近期的相关指南已将外用NSAIDs明确作为疼痛管理的选择之一[8-10]。

　　在以疼痛为主的慢性肌肉骨骼疾病[如骨关节炎、类风湿关节炎等]的疼痛管理方面，外用NSAIDs治疗同样也可获益。Derry等[11]对23项外用NSAIDs治疗慢性骨关节疼痛的RCTs进行了汇总分析，结果显示：在疼痛缓解方面，外用NSAIDs的疗效显著优于安慰剂。如外用双氯芬酸溶液治疗骨关节炎，疼痛缓解50%以上的NNT为6.4，而双氯芬酸凝胶的NNT为11；随着治疗时间的延长，治疗有效的NNT有逐渐增加的趋势。Rother等[12]报道了酮洛芬透皮制剂（IDEA-033）治疗骨关节炎的效果，并与口服塞来昔布及安慰剂进行了对比，结果显示：治疗6周后，酮洛芬组患者WOMAC疼痛评分较基线值下降了18.2，口服塞来昔布组为20.3，而安慰剂组仅下降了9.9，提示酮洛芬缓解骨关节炎疼痛的疗效优于安慰剂，并与口服NSAIDs相当。该直接对比试验的结果表明，外用NSAIDs与口服制剂的长期疗效接近。长期应用外用NSAIDs治疗慢性疼痛时，NSAIDs的局部不良反应（多为轻度皮肤刺激反应）略多于安慰剂组，但胃肠道不良反应与安慰剂组相当，并少于口服NSAIDs治疗组[11]。

　　近年来，许多国际学会[如美国风湿病学会（ACR）、美国骨科医师学会（AAOS）、国际骨关节炎研究学会（OARSI）、英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）以及欧洲抗风湿病联盟（EULAR）]制订的疾病（如骨关节炎和类风湿关节炎）诊治指南均建议使用外用NSAIDs治疗手和膝骨关节炎；其中，外用NSAIDs既可用于局部短期治疗，也可于口服NSAIDs之前作为初始治疗[13-17]。

　　《NICE成人骨关节炎临床治疗指南（2014）》及《骨关节炎诊治指南（2007年版）》均建议骨关节炎患者在采用口服药物治疗前，应首先选择局部药物治疗。中、重度疼痛患者可联合使用外用NSAIDs与口服NSAIDs[18，19]。尽管外用NSAIDs主要在局部起效，不具有口服NSAIDs的全身疗效，不可能成为其替代品，但外用NSAIDs可作为口服NSAIDs的局部增效剂；一方面，可通过减少口服NSAIDs降低胃肠道等不良反应的发生风险；另一方面，对口服NSAIDs疗效不佳的部位可加用外用NSAIDs以增强局部镇痛效果，达到最佳的治疗效果。

　　2、外用NSAIDs的安全性

　　虽然口服NSAIDs已广泛用于肌肉骨骼系统疼痛的治疗，但因其潜在的消化道和心血管不良反应发生风险，故不可长期使用。目前正在研究外用NSAIDs是否可缓解目标部位的疼痛而不致增加全身不良反应的发生风险。已有数项安慰剂对照的临床试验探讨了外用NSAIDs的安全性。这些试验表明，出现局部或全身不良事件的患者例数以及因不良事件而退出研究的患者例数在药物组和安慰剂组间并无显著差异[5]。用药部位可有红斑、瘙痒、干燥和光敏性等不良反应，但均较轻微，并可自行缓解[5，6]。对61项外用NSAIDs治疗急性疼痛的RCTs的汇总分析显示，外用NSAIDs局部皮肤反应发生率仅为4.3%（155/3619），与安慰剂组[4.6%（145/3121）]相当，且多为轻度或一过性；全身不良反应发生率与安慰剂组比较也无显著差异[3.1%（92/2956）︰3.5%（91/2620）][7]。外用NSAIDs的全身不良反应发生率较低可归因于药物的基础设计，即药物浓度在局部组织中较高，而在血浆中较低。研究发现，局部外用酮洛芬后，关节内脂肪、关节囊和关节液中测得的药物浓度较血浆中药物浓度高100倍[20]。

　　3、外用NSAIDs不同剂型对疗效的影响

　　外用NSAIDs必须穿透皮肤渗透至病变部位才能发挥药理作用。不同剂型的外用NSAIDs具有不同的皮肤渗透特性。在穿透皮肤各层时，活性制剂需具备理想的渗透系数（对数P≤2），这也是确定经皮给药的最可靠的参数，即外用NSAIDs必须在亲脂性和亲水性之间达成平衡，其皮肤穿透性才会更好。在外用NSAIDs中，酮洛芬凝胶的对数P为0.97，经皮扩散后所释放的活性物质所占比例可达22%；其次为双氯芬酸（11%）、尼氟灭酸（4%）和吡罗昔康。除渗透系数外，外用NSAIDs的透皮效果还与含水量、是否有助于活性药物的溶解和迁移等剂型相关因素有关。外用NSAIDs的透皮特性与其局部抗炎活性密切相关。一项比较不同外用NSAIDs抗炎效果的动物实验结果表明，酮洛芬凝胶及双氯芬酸凝胶抑制前列腺素E2（PGE2）合成及组织肿胀的能力显著强于安慰剂，而吡罗昔康凝胶、尼氟灭酸凝胶及布洛芬凝胶则与安慰剂相当。

　　4、外用NSAIDs的超声药物透入疗法

　　超声药物透入疗法（又称声透疗法）是指利用治疗性超声波促进外用药物的皮下扩散。目前，该技术已被用于物理治疗[25]。虽然超声功率目前尚未实现标准化，但相应的介质应可有效地传递超声波能量。在此方面，凝胶制剂显示出一定的优越性。与脱气水（理想的标准）相比，凝胶传播超声的效率高出80%，而乳膏的传播效率则为0%～36%[26]。

　　一项来自声透疗法的研究显示，在应用脉冲和连续超声波治疗后，滑膜组织内的酮洛芬浓度显著升高，而其不进入血液。此外，它具有理想的对数P，有利于超声波的传播（图1）[27]。临床研究显示，使用酮洛芬凝胶进行超声药物透入治疗腕管综合征（CTS）、骨关节炎、滑膜炎、腰背肌筋膜炎等均获得了良好的效果[28-30]。

　　5、外用NSAIDs的共识声明

　　与会专家在审慎评估现有证据的基础上，就下列7个观点达成共识。

　　外用NSAIDs可作为治疗轻至中度肌肉骨骼系统疼痛的一项可行方案，具有明确的镇痛效果、良好的安全性和可耐受性，可用于急、慢性肌肉骨骼系统疾病疼痛的治疗。外用NSAIDs不同剂型的药代动力学特性各不相同，局部外用后其吸收和分布也有所差异。在各类NSAIDs中，酮洛芬凝胶制剂兼顾了亲脂性和亲水性的平衡，有利于药物的透皮扩散、在局部组织中的吸收以及超声波能量的传播。

　　在保持与口服NSAIDs相同疗效的同时，外用NSAIDs的系统不良反应发生风险较低，局部皮肤反应也多为轻度或一过性。因此，外用NSAIDs可作为不能耐受口服NSAIDs或有口服NSAIDs禁忌的患者最佳选择之一。