权威质疑基因组相关性研究，撼动精准医学的根基

　　美国牛仔的梦想

　　近日，国际著名期刊《细胞》刊文：科学家应当重新审视基因组相关性研究（GWAS）项目。越来越多的确凿证据让我们开始质疑：从多基因到全基因测序来认知疾病的意义并不大，所谓基因与疾病的相关性可能就是一个美国牛仔的梦想！

　　质疑GWAS，无异于撼动了精准医学的根基！

　　精准医学是指治疗和预防疾病过程中所采取的一系列措施，是基于个体基因差异性、社会环境和生活方式等寻求最佳方法。

　　精准医学一经提出，似乎所有人都明白了如何理解疾病的诊断依据——基因变化；如何精准选择治疗和预防策略——还是基因变化。

　　毋庸置疑，探究基因组学的核心目的是希望更明确认知基因变化与疾病之间的相关性。直觉上，基因编码的突变往往伴随着相应疾病的发生和发展。但疾病变化和人体本身的复杂性往往不是唯一或部分基因突变的因果关联，涉及更多的基因改变和相应机制。

　　“遗憾的是在我们关注某一或某些基因突变时，却忽略了更重要的基因之间彼此关联因素与疾病的相关性。基因突变的关联影响或许是诱发疾病的真正成因。科学家为此给出了新的名称：全基因疾病模式(“Omnigenic”model）”。这是上述《细胞》刊文的明确观点。

　　《自然》杂志评述“质疑GWAS项目”

　　“的确，我们被这样的理论(GWAS)固化了思维。好像只要对比足够大量的同类病人（如糖尿病）与正常人（没有患糖尿病）在基因水平上的差异，就能找出疾病在分子水平上的发病机理和最佳治疗方案。癌症的靶向性治疗也是依据癌细胞基因的特异突变而开发新药或治疗方案。但事实总是强差人意。”

　　若想颠覆GWAS这一根深蒂固的观念，非一朝一夕。调整已经在路上的精准医学和全民健康研究项目，更难以做到”U“掉头折返，因为我们无路可走。

　　质疑GWAS的观点将会在未来科研基金投入，生物医药产业投资方面，产生越来越强烈的冲击波效应。喊“狼来了”太久了！

　　GWAS项目真是一个西部牛仔的梦想？

　　自上世纪八十年开始，全球生物科学家狂热地投入到基因研究领域，生生地把人类上亿年进化得来的DNA遗传密码，全部破译且暴露无遗。

　　今天，全基因测序已是小菜一碟。中国就具有全球最大的基因测序能力。早在上世纪华大基因就已领跑全球基因测序工作，把能测序的都测了。

　　让人困惑不解的是，尽管GWAS项目完成了人类全基因组测序，包括成百上千个体全基因编码数据；包括可能诱导各种重大疾病的变异基因数据等等。但我们还是无法认知基因突变与疾病之间的关联性。总在似有似无、似是而非之间周旋着，漂移着。

　　《细胞》刊文的作者，斯坦福大学基因学家JonathanPritchard和他的团队终于发出了最强烈的质疑：

　　他们认为，“就是一般疾病也可能与成百上千个基因相关联，然而，每个基因所影响疾病的发生和发展微不足道。在器官组织水平上更无法理解疾病的诱因。所谓GWAS的“提示”（基因水平上的变化）与疾病几乎毫无关系，也不可能成为开发精准治疗药物的真正靶点（基因变异总是在漂移中）”。

　　“基因的差异性或许是通过更为复杂的生物调节机制和网络系统最终影响几个“核心基因”而诱发疾病。我们好像一直在做“丢西瓜，捡芝麻”的事情”。

　　如果继续按照GWAS的导向走下去，现在所发现的基因变化与疾病之间的相关性，所谓突变基因最多不过影响组织中的细胞基因表达而已，如合成蛋白或转录为其他分子物质。很难把组织或分子水平上的改变与疾病整体相关联起来。

　　Pritchard教授和他的团队发表了这一颠覆性观点，也赢得业内同行的同感。纽约基因研究中心人类基因学家JoePickrell不仅认同这一挑战性观点，而且强调“我们还没有认识到基因彼此之间的网络关系、以及它们彼此的协作机理”。由此推论，对于基因突变诱发疾病的认知上，我们还差着几个重要环节。

　　那么，是否延伸GWAS项目，继续以它作为导向引领精准医学项目，是否继续投资研究基因变化于疾病之间的关联性，或观察因基因突变直接诱发疾病（单基因病）？这一切将会在不久的将来“水落石出”。

　　GWAS项目的“迷宫”和“功与过”

　　全盘否定GWAS项目，也是不公正的。

　　GWAS研究的确发现和明确了一些基因突变与疾病的相关性，例如，肥胖症与基因之间的关联性。GWAS研究产生了疾病在基因水平上哪些基因突变（随着疾病而出现的基因编码突变）。但是，这些基因改变并没有体现在基因转录蛋白质合成过程。很难让科学家们顺藤摸瓜寻找在蛋白组学和组织器官上与疾病的关联性。

　　Pritchard教授的团队也例举了GWAS研究精神分裂症、类风湿性关节炎和克罗恩氏病等与基因的关联性问题。其基因变化与疾病成因和发展的相关性似乎对不上号。因为基因突变并不局限于神经细胞或免疫细胞内，几乎所有细胞都有类似改变。Pritchard教授认为“更有可能是在基因调节网络机制上影响了疾病相关细胞的改变，而非基因突变直接诱发了疾病”。

　　牛津大学的基因学家，MarkMcCarthy他本人参与并指导了GWAS研究2型糖尿病项目，该项目有多达1百万人参与基因变化与疾病相关性的研究，但并没得出清晰的结论来

　　事实上，科学家们并没有机械地理解疾病与基因配对的相关性，而是通过研究基因改变与疾病的相关性，从更广义上认知疾病，不断完善GWAS研究项目。

　　无论怎样，在未来几年中，关于GWAS的争议将会越来越公开化、白热化。这也是科学家秉持的态度：怀疑一切，探索一切未知。正因为我们不知道，所以才踏上了探索的征途。

　　回归本真

　　在筹备第八届中美临床与转化医学国际论坛过程中，笔者梳理了近年精准医学的核心理论、主流观点以及未来发展方向。希望把握“精准医学”和“全民健康研究”的任督二脉，使自己有更广泛的兴趣、更自由思想空间，不至于走火入魔。

　　对于精准医学的理解，特别那些倚靠着某些创新技术、或特殊基因靶标、或疾病相关数据信息，很容易钻进牛角尖儿，认死理儿。

　　多年来，我们并没有意识到美国科学界精英文化中所传承的“超验主义”思潮，这也许就是我们为什么总跟风，而好像总是跟不对风头的原因所在。