又一哌甲酯新制剂获批

　　在美国，ADHD是一个庞大的市场，根据IMS数据，2015年美国“聪明药”市场高达93亿美元。从单品看，2015年全球哌甲酯球销售额29.2亿美元，其中美国22.0亿美元（Thomsonnewsport），安非他命销售额23.5亿美元，其中美国23.1亿美元（Thomsonnewsport），哌甲酯和安非他命是美国ADHD市场的“兵家必争之地”。

　　然而哌甲酯和安非他命都是年过半百的经典老药，在FDA的数据库里，哌甲酯可追溯到1955年，安非他命可追溯到1943年。因为新分子实体没有能够为ADHD的治疗带来质的飞跃，这些“百年老兵”仍然活跃在抗争的ADHD一线战场。因为是儿童用药、而且是长期用药，顺应性是赢得市场的关键，为此制药巨头们为了赢得孩子们的“芳心”，脑洞大开，一次次的剂型改良，让貌似不可能的事变成了现实。

　　抗ADHD市场汇总（IMS，2016）

　　因为市场大，又没有化合物专利，剂型改良就成了哌甲酯和安非他命久盛不衰的话题。因为儿童用药对制剂期望和要求极高，人们把最先进的载药技术都已经用在了儿童药上，“老兵”药物哌甲酯和安非他命的制剂改良过程可以很大程度上反映出人类制剂技术的发展历程。近年来，微粒载药技术的成熟应用又将为哌甲酯和安非他命带来了新的“生机”。

　　对于哌甲酯，从FDA批准的产品来看，人们对其制剂的改良过程大体可分为五个阶段。

　　哌甲酯制剂改良历程示意图

　　第一阶段一日多次给药

　　哌甲酯首次获得FDA批准的日期是1955年12月5日，商品名为Ritalin（利他林），剂型是常释片，每日需要服用2-3次，顺应性不好，因血药浓度波动大引起的反弹现象多发。二十世纪七十年代以后，随着缓控释技术的日渐成熟，诺华又开发了缓释处方，1982年获得FDA批准，商品名为RitalinSR。RitalinSR是一种以玉米醇溶蛋白（Zein）联合十八元醇、矿物油、聚维酮等材料制备的缓释片，相比常释片，RitalinSR持续时间更长，达8小时，但仍然无法做到每日一次给药，而且只能整片吞服，对于儿童而言不是特别方便，好在利他林片径只有7-8mm，稍大的孩子仍可以服用。利他林是诺华卖了超过半个世纪的产品，最近20年内的销售峰值在2013年，为5.9亿美元。

　　第二阶段每日一次给药

　　Implantableosmoticsystem示意图

　　ALZA公司早在上世纪70年代就已经开始了渗透泵技术的开发，直至今日，渗透泵技术已经发展了数代。Concerta于2000年获得FDA批准，是ALZA的代表作之一。Concerta使用了Alzet技术（植入渗透泵技术，Implantableosmoticsystem），药物近零级动力学释放，做到一日一次的同时，药物丰谷效应明显降低，副作用明显减少。但是该产品起效稍慢，药片太大，长半径为12mm-18mm，而且只能整片吞服，儿童的吞咽问题仍未有效解决。不过该产品因疗效的优势和强生强大的销售能力作后盾，在市场上取得了极大的成功，根据强生年报，本品在2013年达销售峰值，销售额为13.3亿美元。

　　Concerta药时曲线（FDA说明书）

　　第三阶段微丸包衣

　　微丸包衣技术早在上世纪八十年代就已经成熟，在哌甲酯上的首次应用是MetadateCD。微丸包衣的缓控释制剂优势在于：1）多单元释放，可有效降低个体差异；2）灵活组合不同释放速率的丸子，可实现药物的控制释放、多时相释放；3）可取出胶囊中的丸子与食物同服，改善吞咽障碍。MetadateCD由Elan公司和UCB开发，2001年获得FDA批准。MetadateCD是一种由速释微丸和缓释微丸混合灌装的胶囊，在服用后可快速起效的同时，还可以长时间控制释放，根据UCB年报显示，MetadateCD在2007年达销售峰值，销售额为1.16亿美元。

　　MetadateCD药时曲线（FDA说明书）

　　自MetadateCD之后，基本所有美国上市的哌甲酯口服制剂都是双时相、多单元释放的产品，包括诺华自家的RitalinLA（2002年上市）胶囊，以及最近几年上市的缓释口服液、缓释口崩片、缓释咀嚼片等。

　　MetadateCD双时相释放微丸示意图

　　第四阶段透皮给药

　　现代的透皮给药技术（TransdermaldrugdeliverysystemTDDS）诞生于上世纪七十年代末八十年代初，代表公司是ALZA。随着技术的日渐成熟，产品也逐渐多起来，截止目前，已经有上百个透皮制剂获得批准上市。当今TDDS领域技术最先进公司的当属日本的久光制药，2016年透皮制剂销售额达12亿美元。Daytrana由久光制药的美国分公司Novenpharm申请上市。Daytrana使用了一项名为Matrix透皮给药技术，由三层不同的材料组成，详见下图。贴膏对于儿科用药的优势不言而喻，不但可以避免吞咽障碍、口感问题，还能长时间持续释放药物，顺应性极好。同时，TDDS也是未来药物制剂发展的重要方向，有文献报道约三分之一的药物都具有改TDDS的潜力。根据久光制药年报，Daytrana于2014年达销售峰值，销售额为6400万美元。

　　Daytrana透皮帖示意图

　　第五阶段微粒载药

　　AdzenysXR-ODT

　　微粒不同于微丸，也不同于微球。目前有两家公司技术比较先进，包括本文开头提到的Neospharma和Trispharma。这两家公司基于不同的树脂材料，各自发展了自己的专利技术平台，其中Trispharma的LiquiXR技术平台是基于一种名为Gellangum（AmberliteTM）离子交换树脂，而Neospharma的XR-ODT技术平台是基于聚磺苯乙烯。制备技术方面，二者具有诸多相似之处，都是在溶液系统中，将树脂制备成类似于微球的颗粒，然后通过离子交换将药物载入到颗粒中，再进行流化床包衣。后续工艺又类似于微丸，但比微丸更小，直径在100微米左右，可以制成口服液，供年龄较小的孩子口服，同时颗粒具有较好的韧度和强度，可进一步压片、甚至被咀嚼后也能保证不破裂。

　　XR-ODT技术示意图（Neospharma官网）

　　微粒载药技术不仅拥有微丸包衣技术的优点，可灵活多变地包衣（如速释、肠溶、缓释），把不同释放速率的微粒自由组合，灵活控制释放曲线，还具有微丸不具备韧度和强度。截止目前，已经有多个产品获得批准，这种技术在儿科药品方面的应用将会越来越广泛。

　　FDA批准的微粒载药产品

　　讨论

　　近年来，关注孩子健康的人越来越多，关注ADHD的人也渐渐多起来，在不远的未来，ADHD或许能成为一个规模庞大的市场，未雨绸缪永远不是坏事。最近，卫计委两次公开了儿童急缺用药鼓励研发的药品清单，其中ADHD用药胍法辛就名列其中。抛开ADHD不谈，从技术层面上讲，要把儿科药品做好做强，这些技术无不值得业内同仁去研究与开发。在一致性评价费用高昂、仿制药门槛越来越高、市场竞争越来越激烈的今天，换种策略，从事DDS（drugdeliverysystem）的开发，或许是制胜之道。

　　此外，信息化时代已经到来，我们不能再“闭门造车”，要“走出去”，也要“带回来”。CFDA加入ICH已经为我国新药全球化带来了契机，而新制剂开发就是一条捷径。