H型高血压 ：同型半胱氨酸水平升高与高血压发生及控制的研究进展

　　在一般人群中，有研究将高同型半胱氨酸血症定义为同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平≥15μmol/L。事实上，血Hcy水平升高是心脑血管事件的独立危险因素，从10μmol/L开始，血Hcy水平与心脑血管事件呈线性相关，无明显切点[2]。最重要的是，高血压与血Hcy水平升高（≥10mol/L）在导致心脑血管事件，尤其在脑卒中发生中具有明显协同作用[3,4]。我国高血压人群中血Hcy水平为10～15μmol/L和≥15μmol/L的比率分别约为50%和25%；同时，高血压患者血Hcy水平为10～15μmol/L（HR：0.78，95%CI：0.63～0.98）和≥15μmol/L（HR：0.74，95%CI：0.57～0.98）时，同时降压和补充叶酸较单纯降压均可进一步显著降低脑卒中发生风险[5]。上述结果表明，在高血压人群中，只要血Hcy水平≥10μmol/L，就可以显著地从降压联合补充叶酸中获益。

　　高血压患者是脑卒中的高危人群，在高危人群中以血Hcy水平≥10μmol/L定义为血Hcy水平升高，与一般人群以血Hcy水平≥15μmol/L定义为高同型半胱氨酸血症，并非矛盾，而是代表了对Hcy这一危险因素的危害和控制有了更深入的认知，这与不同心血管风险人群低密度脂蛋白靶标不同类似。如果在脑卒中高发的高血压人群与一般人群等同，以血Hcy水平≥15μmol/L为切点，那么我国50%（约1.5亿）的高血压人群（血Hcy水平为10～15μmol/L）得不到更有效的治疗，可能失去进一步降低22%脑卒中发病风险的机会，预期每年将增加约24万例脑卒中患者，假设将来每1例脑卒中发生的直接和间接经济损失为10万元，那么将带来约240亿的直接和间接经济负担，这对我国脑卒中防治和高血压人群的健康管理而言，均是巨大的损失[5]。

　　为了强调伴有Hcy水平升高的高血压患者脑卒中发病的高风险性，以及这些人群接受降压联合补充叶酸预防脑卒中的有效性，中国学者首次提出H型高血压，即伴有血Hcy水平升高（≥10μmol/L）的概念，并制定了中国专家共识[6]。H型高血压高发（75%左右）是我国高血压人群的主要特征之一；而同时降压和补充叶酸降低血Hcy水平，能够较单纯血压控制进一步降低我国高血压人群脑卒中的发生风险，在血Hcy水平升高人群中疗效更为显著[7]。因而，H型高血压的控制是应对我国脑卒中高发的重要策略。

　　本文对血Hcy水平与血压水平、降压疗效的研究进展进行综述，旨在为我国H型高血压的认识和控制提供更进一步的科学依据。

　　1、血Hcy水平与高血压发生、发展的机制研究

　　约95%的高血压源于多重因素的原发性高血压。血压水平的高低取决于心排血量和外周血管阻力，任何影响上述二者的因素均可以导致高血压。

　　血Hcy水平升高可能通过多种途径促进高血压的发生和发展，主要包括：①氧化应激：Hcy促进过氧化氢生成，降低谷胱甘肽过氧化物酶活性，使机体处于氧化应激状态，直接导致内皮损伤和血管壁增厚[8,9]；②内皮功能紊乱：Hcy水平呈剂量依赖性降低内皮细胞DNA合成；降低内皮型一氧化氮的生物利用度，促进诱导型一氧化氮合酶表达[9,10]；③降低血管弹性，升高血管僵硬度：活化基质金属蛋白酶，促进胶原和弹性蛋白溶解，导致血管僵硬度升高[10,12]；④作用于肾素-血管紧张素系统：Hcy增加血管紧张素转化酶活性；与血管紧张素Ⅱ协同导致血管和内皮损伤；降低缓激肽对血管的作用[13-16]。北京大学王宪教授学组在小鼠腹主动脉瘤模型中发现，血管紧张素Ⅱ所致的动脉内皮细胞炎性细胞浸润、血管损伤、腹主动脉瘤的发生等可以随着血Hcy水平的升高而明显加剧，而加用叶酸则会明显缓解Hcy的这种病理作用[17]。

　　2、血Hcy水平与血压水平密切相关

　　多项不同类型、不同地区的研究均表明，血Hcy水平升高与血压水平升高密切相关。“Hordaland同型半胱氨酸研究”（theHordalandHomocysteineStudy）在挪威入选18000余例无高血压、糖尿病及冠状动脉疾病的受试者，研究表明血Hcy水平与血压呈连续正相关（图1）[18]。

　　Sutton-Tyrrell等[19]组织的一项病例对照研究发现，高Hcy水平与老年人单纯收缩性高血压显著相关（P＝0.019），并且独立于其他常见混杂因素。

　　Li等[20]的一项横断面研究在中国东北农村入选了7130例一般受试者，研究表明，血Hcy水平升高与男性患有高血压显著相关（OR＝1.50，95%CI：1.01～2.23）。

　　与上述研究一致，中国脑卒中一级预防研究（ChinaStrokePrimaryPreventionTrial，CSPPT）共入选了20702例高血压患者，在基线未服用降压药物的人群中（n＝10783），基线血Hcy水平与收缩压（P＜0.001）、舒张压（P＜0.001）均呈连续、线性正相关（图2）[21]。

　　3、血Hcy水平与常用降压药物降压疗效密切相关

　　血Hcy高水平可以显著降低以血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI）为基础的降压药物的降压疗效。在CSPPT研究中，经过3周单纯使用依那普利治疗，与血Hcy水平＜10μmol/L人群比较，Hcy水平为10～15μmol/L和≥15μmol/L人群收缩压分别少降低1.39mmHg（95%CI：0.40～2.37）和3.25mmHg（95%CI：1.98～4.52）（P趋势检验＜0.001）；15周单纯使用依那普利后结果类似。同样，经过4.5年（中位数）以依那普利为基础的治疗（可以根据医师判断合并使用钙通道阻滞剂和利尿剂），与血Hcy水平＜10μmol/L人群比较，血Hcy水平为10～15μmol/L和≥15μmol/L人群收缩压分别少降低0.77mmHg（95%CI：0.01～1.53）和1.70mmHg（95%CI：0.72～2.68）（P趋势检验＝0.001）[21]。

　　与之一致，治疗后的血压达标率（＜140/90mmHg）在不同研究阶段随着血Hcy水平升高显著下降。经过3周依那普利治疗，降压达标率在血Hcy水平＜10μmol/L人群中为46.2%，在血Hcy水平为10～15μmol/L人群中下降至43.3%（与血Hcy水平＜10μmol/L人群比较，OR＝0.86，95%CI：0.75～0.99），而在血Hcy水平≥15μmol/L人群中则进一步下降至39.3%（与血Hcy水平＜10μmol/L人群比较，OR＝0.76，95%CI：0.63～0.91），降压达标率随基线Hcy水平升高而逐渐降低（P趋势检验＝0.003）。经过4.5年（中位数）依那普利为基础的降压治疗后，降压达标率在血Hcy水平＜10μmol/L人群中为56.4%，在血Hcy水平为10～15μmol/L人群中下降至53.5%（与血Hcy水平＜10μmol/L人群比较，OR＝0.91，95%CI：0.77～1.06），在血Hcy水平≥15μmol/L人群中进一步下降至48.7%（与血Hcy水平＜10μmol/L人群比较，OR＝0.79，95%CI：0.65～0.97），降压达标率随基线Hcy水平升高而逐渐降低（P趋势检验＝0.022）[21]。

　　4、降低血Hcy水平可降低新发高血压风险

　　护士健康研究-Ⅰ（Nurses'HealthStudyⅠ）入组43～70岁的62260例老年女性，护士健康研究-Ⅱ（Nurses'HealthStudyⅡ）入组27～44岁的93803例年轻女性。该研究经过8年随访，考察叶酸摄入与新发高血压的关联。结果表明，高叶酸摄入显著降低新发高血压的风险，在年轻女性中效果更为明显[22]。

　　与之一致，青年冠状动脉风险进展研究（CoronaryArteryRiskDevelopmentinYoungAdults）在1985年入组4400例18～30岁无高血压病史的非裔美国人与白人，历经20年的随访，结果表明，基线高叶酸摄入人群新发高血压风险显著降低[23]。

　　Williams等[24]组织的一项随机、双盲、安慰剂对照、交叉设计的临床研究入组51例无明显临床症状、正常或正常高值血压（收缩压为130～145mmHg，舒张压为80～90mmHg）的受试者。受试者随机服用3周5mg/d的叶酸或安慰剂，治疗间洗脱期为4周。结果表明，与安慰剂组比较，叶酸补充显著降低外周脉压达（4.7±1.6）mmHg。vanDijk等[25]开展的一项临床研究入组158例受试者，随机每天使用叶酸（5mg）和维生素B6（250mg）或者安慰剂，经过2年的治疗，结果显示，叶酸与维生素B6可以显著降低收缩压（3.7mmHg，95%CI：0.6～6.8）和舒张压（1.9mmHg，95%CI：0.02～3.7）。与之一致，在CSPPT研究中，经过4.5年（中位数）的治疗，结果显示，血Hcy水平下降与收缩压下降呈显著正相关[21]。

　　5、小结

　　血Hcy水平与心脑血管事件呈连续、线性正相关；高血压和血Hcy水平升高（≥10μmol/L）在导致脑卒中发生风险方面具有协同作用。同时，研究表明，高血压患者在血Hcy水平为10～15μmol/L和≥15μmol/L时使用依那普利叶酸片同时降压和补充叶酸，较单纯降压均可进一步显著降低脑卒中发生风险，但在血Hcy水平＜10μmol/L的高血压人群中这一变化则不显著。

　　对血Hcy水平与血压关系的深入研究表明，高血压患者Hcy水平在一定范围内与血压水平呈连续、线性正相关；同时，血Hcy水平与短期、中期及长期降压药物使用后的降压疗效呈连续、线性负相关，与血Hcy水平＜10μmol/L比较，血Hcy水平在10～15μmol/L和≥15μmol/L的患者不同治疗阶段收缩压均明显下降。因而，血Hcy水平升高在高血压的发生、发展中具有重要作用，高血压患者基线Hcy水平是决定降压药物降压效果的重要因素和干预靶点。

　　当前一系列证据表明，H型高血压的识别和检测，对于鉴别高血压心脑血管事件高危人群以及有效预防脑卒中的发生具有重要的临床意义和公共卫生价值，是我国实现高血压患者更为精准治疗的有效策略之一。