我国是世界上老年人口最多的国家,60岁以上老年人口接近2亿人。保守估计,我国AD患者数超过600万,已居世界各国之首。截至2016年,美国65岁以上人群AD患病人数为520万,预期在2050年将达到1380万人;而当前全球痴呆患者总计达4680万人。随着医学科学的发展,严重影响人类健康、死亡率居于前列的重大疾病,如癌症、卒中、心血管疾病等死亡率均呈逐年下降趋势,而AD死亡率则大幅度上升。此外,AD病程长、致残率高,为家庭和社会带来严重的精神负担和经济负担,将成为21世纪威胁人类健康和经济安全的最严重疾病之一。据研究统计,2015年全球用于痴呆的医疗费用高达8180亿美元,占同期全球国民生产总值的1.09%。因此,AD不仅损害老年人的生活质量和健康、威胁其生命安全,同时随着老龄人口的持续快速增长,AD的患病率、发病率和死亡率均快速增长,其高额的医疗及护理费用为家庭和社会带来沉重的负担,也将阻碍社会经济的可持续发展,这将成为包括中国在内的老龄化社会无法回避的重大健康问题。
1、当前AD研究的局限性
脑内β-淀粉样蛋白(amyloid-βprotein,Aβ)异常聚集形成老年斑、tau蛋白异常磷酸化形成神经纤维缠结和神经突触、神经元严重减少是AD特征性病理变化。在大量的基础研究和临床研究结果支持下,Aβ级联假说成为目前阐述AD病理损害机制的主流学说。在该假说的指导下,国内外投入巨大的人力和物力开展了大量针对Aβ代谢的干预治疗研究。遗憾的是,截至目前为止,几乎所有针对Aβ代谢的临床治疗研究均未能取得成功,如针对Aβ代谢的免疫治疗(疫苗和抗体,如AN1792、bapineuzumab和Solanezumab)、β-分泌酶抑制剂(如CTS-21166、LY2811376、ACI-91)和γ-分泌酶抑制剂(如avagacestat、JNJ-40418677、Semagacestat)等。这些治疗虽然能显著清除脑内淀粉样斑块,却不能阻止或逆转病情进展。人们普遍认为痴呆期减少脑内Aβ治疗无效的主要原因为治疗过晚、疾病已经处于不可逆期。然而,新近的Roche公司人源化单克隆抗体新药——Gantenerumab针对AD痴呆前期的临床研究的失败,为早期减少Aβ沉积的预防性治疗热情泼了一盆冷水。这些研究失败的教训促使我们反思当前AD的研究及治疗策略。加快建立更符合AD病理生理过程的创新学说,并在创新学说的指导下发现能够早期诊断、有效预防和治疗AD的新靶标,是中国也是国际上一项急迫的重大课题。
2、硫胺素代谢异常与AD
近年来,在国家重点基础研究发展计划(973计划)基金、国家重大新药创制专项基金及国家自然科学基金重大研究计划等资助下,通过基础研究结合临床研究,我们开创性提出了“AD是硫胺素代谢异常导致脑能量(糖)代谢障碍,进而诱发多级联病理生理反应参与的复杂疾病”新假说。
我们的基础研究结合临床研究结果显示,AD脑葡萄糖代谢下降是以二磷酸硫胺素水平下降为主要特征的硫胺素代谢异常导致的,独立于Aβ沉积。硫胺素代谢异常还诱发氧化应激(oxidativestress)、β-分泌酶(β-secretase,BACE)和糖原合成酶激酶-3(glycogensynthasekinase-3,GSK-3)活性增高、胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)、Aβ沉积、tau蛋白过度磷酸化、炎症及线粒体功能异常等AD相关的多级联病理生理反应。并且我们首次报道硫胺素代谢功能状态是AD良好的诊断标志物[敏感度为80.2%,特异度为87.2%,ROC曲线下面积(AUC)为0.91],其能区别于帕金森病、血管性痴呆和额颞叶痴呆。相关研究成果在2013年7月美国波士顿召开的AD国际大会(AAIC2013)口头报告后引起广泛赞誉,被有关国际专业媒体作为会议封面消息报道。此外,我们合成了新型PET示踪剂——18F-氟代硫胺素并申报了国家和国际发明专利,为进一步在体研究脑内硫胺素代谢与AD的关系奠定了基础。
此外,经匹兹堡化合物B-正电子发射计算机断层扫描(PiB-PET)增加诊断确定性的5例AD患者开放性、非对照临床随访研究表明,具有同时纠正硫胺素代谢异常和抑制GSK-3活性等多靶点作用的硫胺素衍生物——苯磷硫胺长期口服治疗显著改善轻中度AD患者的认知功能。治疗18个月后的PiB-PET随访研究表明,尽管患者认知功能显著改善,但脑内Aβ沉积依然显著增加。我们初步临床观察表明,痴呆期脑功能损害是可逆的、独立于Aβ沉积。苯磷硫胺已于2016年1月在美国开始Ⅱa期临床研究,国内Ⅱ期临床研究也即将展开。
3、AD发病机制的源头——膜衰老及其诱发的脑能量代谢异常
由于AD是一组与增龄相关的神经系统变性疾病,因此衰老是AD最重要的危险因素。DNA损伤、基因的不稳定性、无用产物堆积及氧化因素等均可导致或加重衰老进程。衰老是一个不可逆转的过程,伴随着组织和细胞进行性改变。与衰老相关的生物膜生理特性的改变包括:膜电位的改变、酶及受体活性的改变、膜脂结构的紊乱以及最重要的特性——膜流动性的改变。通过对众多遗传学和非遗传学危险因子研究,我们发现膜衰老可能是AD患者的共同特征,以膜流动性下降为显著特征的膜衰老导致脑神经细胞内外物质交换障碍和多级联病理生理反应。由于记忆相关脑区对基于葡萄糖分解的能量代谢有特殊高的需求,AD患者首先出现学习记忆障碍表型也就不足为奇。
因此,我们认为包括APP/PS1/PS2突变在内的遗传学变异和众多非遗传学环境因素诱发膜衰老,进而损害脑能量代谢导致多级联病理生理反应是AD病理损害机制的源头和关键。细胞代谢过程中废弃蛋白清除机制(如自噬等)是主动耗能的,能量代谢不足抑制相关清除机制,从而导致Aβ等沉积。基于此,我们进一步完善先前的“脑能量(糖)代谢障碍”假说,形成“膜衰老和能量(糖)代谢障碍”假说。
4、未来展望
综上所述,新的假说还需进一步证实,但其给出了AD病因学、预防及治疗研究新的设想和思路。目前的病因学假说包括Aβ级联假说、tau假说和炎症假说等,均未能对延缓或阻止疾病进展研究带来切实希望。我们提出的“膜衰老和能量(糖)代谢障碍”假说,若经证实,可能成为解释AD病因的有效突破口。治疗方面讲,膜衰老所致的膜流动性降低,特别是脑内神经元的膜流动性降低,可由多种因素所致,包括Aβ沉积、氧化应激及膜磷脂成分改变等,若干预或阻断这些影响因素,能够改善细胞膜流动性,可从根本上延缓或者阻断AD的病理过程,该假说有望成为AD治疗的关键点。
目前国内外尚缺乏有效预防和延缓/阻止AD疾病进展的治疗方法,也缺乏简便和价廉的诊断学试验方法。我们以独特的视角介入AD的转化医学研究,形成从AD早期诊断标志物研究到预防、治疗干预全链条式的创新产业化研究,具有极其良好的产业化前景。
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