王拥军：高危非致残性缺血性脑血管病（HR-NICE）抗血小板治疗进展

　　2017年5月20日，中国脑卒中大会2017暨第七届全国心脑血管病论坛在北京国家会议中心隆重开幕。会议期间，国家神经系统疾病临床医学研究中心、首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授带来题为“高危非致残性缺血性脑血管病（HR-NICE）抗血小板治疗进展”的精彩报告。

　　脑血管病可分为致残性和非致残性，非致残性脑血管病中有10%～20%在3个月内复发，变成致残性脑血管病。2009年，中国在国际上率先提出HR-NICE概念，之后引发了一系列的国际研究。2013年，CHANCE研究在NEJM上正式发表，之后改写了全球脑血管病临床指南，脑血管病治疗进入联合抗血小板时期。每4年是一个闰年（leapyear），今年是CHANCE研究的闰年，借此机会，王教授汇报了CHANCE之后的8个重要进展。

　　CHANCE治疗方案的普适性

　　对于非心源性卒中/TIA早期单抗还是双抗？

　　2013年，黄家星教授等基于CHANCE结果对全球缺血性卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）早期抗血小板治疗方案的研究进行了荟萃分析，纳入黑人、白人及其他种族人群，发现无论在哪个种族人群中，早期按照CHANCE方案使用双抗治疗是安全有效的。研究得出结论：对于非心源性缺血性卒中和TIA，无论是什么种族，双抗治疗在减少卒中复发方面优于单抗治疗，世界各地其他地方之前研究的结果与CHANCE结果一致。

　　CHANCE治疗改善致残

　　复发与生活质量结局不良相关

　　2014年，王伊龙等使用欧洲5维健康量表（EQ-5D）研究了CHANCE人群健康相关生活质量，发现对于轻型卒中和TIA患者，卒中复发与健康相关生活质量（HRQOL）相关。所以，干预危险因素、控制神经系统症状恶化可以预防这些患者HRQOL的结局不良。

　　联合治疗改善功能预后

　　王献伟等使用EQ-5D和改良Rankin量表（mRS）研究了CHANCE人群生活质量和功能预后，该研究发表于2015年，提示对于轻型卒中和TIA患者，联合阿司匹林和氯吡格雷改善90天功能预后优于阿司匹林。这与双抗组致残率低相关。

　　CHANCE治疗效果依赖影像学特征

　　双抗治疗和颅内动脉狭窄

　　2015年，刘丽萍等对CHANCE人群中有磁共振血管成像（MRA）资料的1089例患者进行分析，这是CHANCE研究的亚组分析。提示合并颅内动脉狭窄的轻型卒中和高危TIA的复发率更高，合并和不合并颅内动脉狭窄患者对双抗治疗的反应没有差别。虽然该研究结论没有统计学意义，但为未来研究留下非常好的数据基础。今年，我们将启动一个专门用双抗治疗症状性颅内动脉狭窄的新试验，这个试验也得到国家十三五的批准。

　　多发梗死和颅内动脉狭窄

　　今年，潘岳松等对有MRA资料的1089例患者进行了进一步分析，发现CHANCE方案疗效依赖于另外一个影像特征，即多发梗死。同时存在颅内动脉狭窄和多发梗死是轻型卒中和TIA患者90天高卒中复发风险的因素，两个影像特征有联合效应。所以，如果病人有两个以上梗死灶，同时有颅内动脉狭窄的时候，双抗的疗效更好。

　　HR-NICE及其治疗的分子标志物

　　可溶性CD40L预测卒中复发

　　黎洁洁等使用酶联免疫吸附技术测定了CHANCE人群中有血液样本患者血中可溶性CD40配体（sCD40L），发现这一指标升高明显增加卒中复发风险。2015年，该研究发表于Stroke杂志，提示血sCD40L水平升高可独立预测轻型卒中和TIA患者的卒中复发。

　　糖化白蛋白和CHANCE方案

　　去年，黎洁洁等进一步测定了CHANCE人群血中糖化白蛋白含量，当血中糖化白蛋白超过15.5%时，双抗疗效会降低，同时不良结局增加。提示糖化白蛋白可能是预测轻型卒中/TIA单抗和双抗治疗后卒中复发的重要生物标志物。

　　Lp-PLA2预测早期复发

　　林金嬉等测定了CHNACE人群血中脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）的含量，研究结果提示轻型卒中和TIA患者血中Lp-PLA2升高提示短期血管事件高复发风险。

　　超敏C反应蛋白预示复发和不良结局

　　2016年，Stroke杂志上发表的一项研究显示，轻型卒中和高危TIA患者急性期血中超敏C反应蛋白（hsCRP）水平升高提示卒中复发和不良结局。该研究由黎洁洁等进行，对CHANCE人群中有血液样本的3044例（59%）患者的血中超敏C反应蛋白进行测定。

　　糖调节异常提示卒中风险

　　以上是四个有关分子标志物的重要研究，此外还有一项相关研究是糖代谢异常的研究，于2016年发表于Neurology杂志。潘岳松等研究CHANCE人群糖代谢情况，发现空腹血糖受损（IFG）和糖尿病都增加轻型卒中和TIA患者卒中风险。

　　肾小球过滤和CHANCE方案的疗效

　　周亦伦等对CHANCE人群中的肾小球滤过率进行计算，结果提示对于肾功能正常和轻度慢性肾病患者，氯吡格雷加阿司匹林双抗可降低卒中复发风险；对于中度肾功能异常者，双抗在降低卒中复发率上没有优于阿司匹林的效果。

　　氯吡格雷药物基因

　　CYP2C19等位基因与氯吡格雷反应性

　　王伊龙等对CHANCE人群氯吡格雷相关药物基因CYP2C19的基因型进行测定，研究结果提示对于轻型缺血性卒中和TIA患者，氯吡格雷联合阿司匹林的效果只表现在携带CYP2C19非功能缺失的等位基因人群。这一发现支持CYP2C19基因型在CHANCE治疗方法中的作用。

　　氯吡格雷基因多态性荟萃分析

　　潘岳松等基于CHANCE氯吡格雷药物基因组结果进行荟萃分析，提示CYP2C19功能缺失基因携带者在缺血性卒中和TIA后使用氯吡格雷治疗时有更高的卒中和联合血管事件风险。

　　CYP2C19的作用依赖血糖控制

　　CYP2C19功能缺失基因的效应受血液糖代谢状态的影响，林毅等进一步分析了不同糖化白蛋白含量背景下CYP2C19所起的作用，发现对于轻型卒中和高危TIA患者，阿司匹林联合氯吡格雷优于阿司匹林只表现在CYP2C19非功能缺失基因携带者和糖化白蛋白（GA）含量正常者。

　　CHANCE方案的吸烟谜团

　　Ovbiagele等深入分析了CHANCE研究中氯吡格雷治疗与吸烟的关系，并将研究发表在今年的Circulation杂志上。研究结果提示与不吸烟者相比，目前吸烟的轻型卒中和TIA患者双抗预防90d卒中风险有更好的效果。

　　联合抗血小板治疗到底需要多长时间？

　　CHANCE方案疗效可维持1年

　　CHANCE治疗方案是联合应用抗血小板治疗3周，这种短时间的联合抗血小板治疗是否能维持更长的时间？2015年，王伊龙等对CHANCE患者进行了1年随访，发现阿司匹林联合氯吡格雷的早期疗效在随访1年中仍然保持。

　　CHANCE方案对发病更早患者更有效

　　治疗时间窗对双抗的疗效可能会产生影响，与CHANCE同步的新发TIA和轻型卒中血小板定向抑制研究（POINT）研究治疗时间窗选择为发病12h内。2016年，李子孝等对这一问题进行了深入分析，发现对于发病12h的轻型卒中和高危TIA患者，联合抗血小板治疗对减少90d缺血性卒中更为有效，同时不增加出血风险。

　　联合抗血小板治疗真需要三周吗？

　　双抗的最佳时长应该是出血并发症和降低缺血的净获益时间。潘岳松等对CHANCE的治疗时长与治疗效果和不良事件进行了时间序列分析，发现对于轻型卒中和TIA患者，与单用阿司匹林相比，氯吡格雷联合阿司匹林在2周治疗期间，去除出血风险后对减少卒中复发风险更为有效。

　　CHANCE衍生的临床试验

　　王子归来：PRINCE

　　这是国际上第一个基于药物基因组设计的干预研究，这项研究于今年2月份美国会议上公布。PRINCE研究旨在确定替格瑞洛加阿司匹林对轻型卒中和TIA患者，特别是对于CYP2C19功能缺失等位基因携带者的安全性和血小板反应性。在2017年国际卒中大会上，首都医科大学附属北京天坛医院的王伊龙教授代表PRINCE研究团队，就该研究的中期分析结果进行了口头报告。

　　研究中期结果显示：主要疗效终点方面，与氯吡格雷联合阿司匹林相比，替格瑞洛联合阿司匹林可有效降低HOPR；在90天卒中复发风险方面，实验组患者风险有低于对照组的趋势，但无统计学意义；安全性终点方面，两组仅在轻微出血和任何出血事件方面存在统计学差异，实验组的比例较高；实验组因不良反应停止用药者更多，主要原因是任何出血与呼吸困难

　　哲人探索：SOCRATES

　　SOCRATES研究是去年中国最大的一个卒中二级预防研究，主要报告在去年5月10号公布。这是一个阴性试验，就是替格瑞洛并不优于阿司匹林。结果提示：亚洲人群中替格瑞洛相对于阿司匹林的疗效与安全性，与非亚洲人群是一致的；在亚洲人群中，相对于阿司匹林，替格瑞洛有降低卒中、心梗或死亡的趋势；因为SOCRATES试验的主要结局指标是没有统计学意义的，所以当前的亚组分析结果都是探索性的，可为今后研究产生研究假设

　　智慧之神：THALES

　　在SOCRATES研究之后，今年9月份全球将会启动THALES，这也是基于CHANCE研究的第三个重要试验。这个试验全球会入组13600例患者，我相信这对我们未来抗血小板治疗会增加非常重要的循证医学信息研究。