深度剖析trastuzumab emtansine治疗HER2阳性转移性乳腺癌的效果

　　以2012-2014年发表的随机临床试验三部曲的结果为基础，HER2-阳性转移性乳腺癌女性的治疗被重新确认。这些结果使得单克隆抗体帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗在新确诊的转移性疾病患者中获批，以及抗体-药物偶联物trastuzumabemtansine治疗曲妥珠单抗-耐药的转移性疾病获得批准。

　　近期，LancetOncology杂志报道了两项分析trastuzumabemtansine总生存期结果的试验。第一项是EMILIA试验，在研究开始时将trastuzumabemtansine与拉帕替尼联合卡培他滨（一种曲妥珠单抗-耐药病变患者的标准治疗）进行比较。另外一项是TH3RESA试验，在之前接受过曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗晚期疾病的女性中将trastuzumabemtansine与医生选择的治疗方案进行比较。

　　TH3RESA是首次报道验证性总生存分析的试验，trastuzumabemtansine组中位总生存期有6.9个月的显著提高（风险比0.68，[95%CI0.54-0.85]；P=0.0007），对于之前已经接受过多种治疗方案的转移性病变患者来说，trastuzumabemtansine治疗带来的生存期改善尤为显著。

　　在EMILIA试验中，研究结论略有不同，因为在2012年第二次中期分析时报道总生存优势显著支持trastuzumabemtansine，使得该药物注册并且进入快速临床应用资格。这些改变实践的研究结果促使trastuzumabemtansine交叉提供给EMILIA（2012年5月开始交叉用药）和TH3RESA（2012年9月后进展期提供交叉用药）对照组的患者。交叉trastuzumabemtansine使用不是预先计划的，分别涉及EMILIA和TH3RESA不足1/3和1/2的患者。

　　根据发表在LancetOncology杂志上的事后分析显示，交叉用药并未显著影响trastuzumabemtansine的总生存优势。现在，这两项试验的结果证明无论转移性疾病接受过几线治疗，当给患者提供trastuzumabemtansine时，都会给总生存期带来积极影响。那么，应该尽早地给对曲妥珠单抗（和帕妥珠单抗）耐药的患者提供trastuzumabemtansine吗？或者还是将这种药物作为其他方案尝试后的一种补救治疗？

　　描述性最终总生存分析的死亡人数是EMILIA第二次中期分析的两倍，总生存期优势被证实有临床相关性，与研究假设一致。值得注意的是，拉帕替尼和卡培他滨中断后交叉使用trastuzumabemtansine的中位过渡时间约1年（51.2个周[IQR15.4-87.2]）。这个结果提示，额外的抗-HER2治疗可能提供给了一些接受拉帕替尼+卡培他滨和trastuzumabemtansine的女性。因此，在EMILIA试验中接受交叉治疗的患者与那些入组TH3RESA试验的患者相似，也显示trastuzumabemtansine显著延长总生存期。由于EMILIA中支持trastuzumabemtansine的中位总生存期（4.0个月）比之前报道的5.8个月的要短，可能是因trastuzumabemtansine交叉应用引起的2种推测是合理的结果。

　　交叉应用trastuzumabemtansine的进一步研究并未计划。在EMILIA中，交叉用药仅涉及136/300例患者仍生存，而且在协议修订时可能仍符合要求。这一因素提出了两个明显问题，第一，在这项分析中trastuzumabemtansine中位总生存期优势略微降低是否提示交叉应用这种药物的患者有不同的总生存结局；第二，如果计划的交叉用药消除总生存期差异，拉帕替尼+卡培他滨序贯trastuzumabemtansine的顺序替代早期trastuzumabemtansine应用是否合理，特别是在TH3RESA结果公布后？这些问题仍没有获得解决。

　　EMILIA显示trastuzumabemtansine临床上有显著的无进展生存优势。HER2阳性乳腺癌在某些患者中可能进展迅速，临床试验显示某些患者在一线治疗过程中进展可能会出现体能状况下降，不足以接受另外的治疗。特别是在EMILIA试验中，约25%的患者停用拉帕替尼和卡培他滨后没有进一步的协议治疗，TH3RESA试验的对照组中约20%的患者没有提及下一步治疗。病例报告中疾病进展后省略的治疗说明可能会部分地解释这些研究结果，但是，在实践中所观察到的是这些患者的大部分体能会迅速恶化。

　　除了临床判断外，肿瘤学家对快速进展或者抗HER2治疗的原发耐药性缺少可靠的肿瘤标志物。有趣的是，PIK3CA突变在HER2-阳性乳腺癌中常见，对曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和拉帕替尼但不包括trastuzumabemtansine的疗效降低可以预测。不幸的是，这种相关性的临床适用性仍未定义。

　　因此，分子定制的治疗方案仍有吸引性，是研究的重点，在HER2阳性转移性乳腺癌中早期应用活性药物是一种明智策略。在EMILIA试验中，trastuzumabemtansine导致的毒性比拉帕替尼和卡培他滨更具有可控性。而TH3RESA试验中，与其他治疗方案相比较，trastuzumabemtansine会降低3级和4级不良事件发生率。

　　总之，EMILIA试验的最终总生存分析进一步支持trastuzumabemtansine在HER2阳性转移性乳腺癌患者中的早期应用，尽管TH3RESA结果显示trastuzumabemtansine在后续治疗中给药也会延长生存期。EMILIA和TH3RESA报道的900多例死亡警示大家，尽管中位总生存期延长，但在HER2大多数患者中，阳性转移性乳腺癌仍然是一种致命疾病，未来还需要更多的研究。