陈明远教授口头报告：鼻咽癌治疗的诱导化疗方案探索

　　2017年6月2~6日，美国临床肿瘤学会（ASCO?）年会将于芝加哥如期召开。本报将陆续对会议的重要研究及会议现场进行报道，敬请读者关注。

　　在今年的年会上，将会有7项中国学者（含香港特别行政区和台湾地区）的研究以口头报告形式与大家见面，本报对研究者进行了采访，对研究进行深入解读，现与读者分享。

　　鼻咽癌治疗的诱导化疗方案探索

　　《中国医学论坛报》——鼻咽癌是东南亚地区的高发恶性肿瘤，我国的华南地区特别是广东省位于鼻咽癌的核心高发区。对于鼻咽癌的临床诊治与研究，我国学者一直处于国际领先地位。

　　在即将于美国芝加哥召开的美国临床肿瘤学会年会上，中山大学肿瘤防治中心鼻咽科的陈明远教授，将会分享一项局部区域晚期鼻咽癌诱导化疗联合同时期放化疗对比单纯同时期放化疗疗效比较的研究。这项多中心、随机对照、Ⅲ期临床研究将以口头报告的形式呈现在本次会议上。

　　本报记者日前采访了陈明远教授，在采访中，陈教授详细地介绍了研究的背景及重要意义。

　　研究背景

　　陈教授对于研究的背景进行了介绍。该课题早在2008年就开始立项，无疑受到当时的学术背景、社会背景和经济背景的影响。究其原因，有三个方面。

　　第一，诱导化疗准备时间短、起效快，有利于患者尽快接受抗肿瘤治疗。由于鼻咽癌早期症状不明显，70%~80%的鼻咽癌患者在确诊时已经是局部区域晚期，通常伴有涕血、头痛、颈淋巴结肿大等症状，患者对抗肿瘤治疗的需要非常迫切。尽管放射治疗是鼻咽癌的主要根治性手段，但放射治疗需要一定的准备时间，例如口腔处理、放疗计划制定等，而且放射治疗的抗肿瘤效应是累积效应，起作用比较缓慢。此外，当时存在患者多、放疗设备不足，导致治疗不及时的弊端。

　　在这种情况下，准备时间短、起效快的诱导化疗，优势凸显：①短时间内减少肿瘤负荷。鼻咽癌的病理类型在我国以未分化型非角化性癌为主，对化疗较敏感。肿瘤负荷的减少，能及时缓解对周围组织、神经压迫，减轻症状。②放疗前肿瘤的血供良好，有利于化疗药物作用于肿瘤部位。③有可能杀灭远处组织器官的亚临床转移病灶。④放疗前患者的营养状况一般良好，对诱导化疗具有更好的耐受性。⑤有文献报道，化疗有利于提高放疗敏感性。⑥诱导化疗起效快，迅速缓解患者的症状，缩小肿瘤，在心理上也给患者带来极大的安慰和鼓舞。

　　事实上，课题组之前完成了一项“诱导化疗联合同时期化放疗对比诱导化疗联合单纯放疗治疗局部区域晚期鼻咽癌”的临床试验，结果发现同时期化放疗并未带给患者明显的生存获益。这也间接证明了诱导化疗在局部区域晚期鼻咽癌治疗中的作用。

　　第二，基于当时多项随机对照临床试验及荟萃（Meta）分析的结果，以铂类为基础的同时期化放疗是局部区域晚期鼻咽癌的常规治疗方式。

　　但局部区域晚期鼻咽癌实际上包括了预后不同的一组患者，其中按远处转移率的高低可分为高转移风险与低转移风险组。对于高转移风险组，单纯的同时期化放疗效果仍不满意，对于这部分患者，强化治疗势在必行。因此，探讨新的化疗与放疗结合的综合治疗方式是目前提高局部区域晚期鼻咽癌疗效的关键。

　　上世纪90年代以来，国内外对鼻咽癌放化疗的联合模式开展了多项随机临床试验。虽然欧美临床试验显示辅助化疗有助于提高鼻咽癌的生存率，但更多来自亚洲的经验证明，辅助化疗并不能使高发区鼻咽癌患者得到生存获益。因此，联合诱导化疗成为提高高发区鼻咽癌人群疗效的最佳候选方案之一。

　　研究基础

　　在采访中，陈教授还详细地介绍了关于研究的资金来源。2007年，中山大学在全国率先自筹经费，设立了中山大学临床研究5010计划，开创了高校自筹经费支持临床研究的先河。为了保证项目健康有序地发展，5010计划成立了项目的评估委员会，负责指导、评估、督察研究项目的实施情况。委员会成员囊括了经验丰富的临床医学专家、统计专家以及科研管理干部，并由学校和医院两级管理部门对计划实施日常监管。5010计划一定程度上解决了临床医生开展临床研究经费不足、实施过程不规范等问题，为本项目的成功开展提供了良好的支持和保障。

　　2008年开始，在中山大学5010计划的资助下，在陈教授的导师，时任中山大学肿瘤防治中心鼻咽科主任的洪明晃教授的主持下，以及流行病学专家曹素梅教授、临床专家郭翔教授、郭灵教授和全体科室成员的共同参与下，联合广州市肿瘤医院、广东省人民医院和汕头大学附属肿瘤医院等多家大型三甲医院，针对T4或N2-3期等高转移风险的局部区域晚期鼻咽癌患者开展两程顺铂（DDP）+5-氟尿嘧啶（FU）方案诱导化疗联合DDP同时期化放疗的多中心、随机对照临床试验，以期进一步降低局部区域晚期鼻咽癌高转移风险组患者的远处转移率，提高总生存率，从而进一步提高鼻咽癌患者的总体疗效。

　　事实表明，研究结果达到了试验预期。这项研究前后持续8年多时间，作为洪明晃教授的学生以及鼻咽科的副主任，陈明远教授坦言，这段宝贵的经验让他受益匪浅。

　　研究介绍及其意义

　　陈教授介绍，在T4或N2-3期的局部区域晚期鼻咽癌患者中开展两程DDP+5-FU（PF）方案诱导化疗联合DDP同时期化放疗的多中心、随机对照临床研究，共476例患者纳入研究。研究显示，相对于单纯同时期化放疗，PF诱导化疗联合同期放化疗显示出较高的无进展生存率（82%对74.1%，P=0.028）及无远处转移生存率（86.0%对82.0%，P=0.056）。从不良反应上来看，PF诱导化疗组的不良反应主要表现为3-4度贫血，但目前这些都有药物可以控制，并在医保目录内。

　　总之，这项研究证明了在DDP同时期化放疗的基础上联合PF方案诱导化疗可以进一步提高高转移风险的局部区域晚期鼻咽癌患者的疗效，且治疗的毒副反应可耐受。研究初步肯定了诱导化疗在局部区域晚期鼻咽癌患者中的作用，为局部区域晚期鼻咽癌的临床综合治疗提供了新的证据，为临床医生制定最佳治疗方案、提高鼻咽癌的整体治疗效果提供了新的思路和理念。

　　入选美国临床肿学会口头报告

　　针对这项研究入选美国临床肿瘤学会的原因所在，陈教授进行了介绍。

　　首先，研究聚焦当前鼻咽癌研究的热点问题，也是临床医生最关心的问题，即诱导化疗是否能够提高鼻咽癌患者的疗效。

　　其次，本研究在中山大学肿瘤防治中心鼻咽癌科的牵头下，联合处于鼻咽癌高发地区的广州市肿瘤医院放疗科、广东省人民医院放疗科、汕头大学附属肿瘤医院，共同收集多中心病例476例，样本量大；设计上，采用前瞻性随机对照临床试验，减少了选择偏倚。

　　最后，研究遵循国际CONSORT标准的22项要求，全面实事求是地报告了研究结果和不足。

　　这是国际上第一个在发表的论文中注明RDD号，并据此可在公共平台接受数据核查的论文。陈教授介绍课题组接下来所有课题的数据，在正式发表前，都将主动在RDD系统备案。

　　研究后续进展

　　陈教授在采访中介绍，研究仍在继续。

　　首先，虽然研究中诱导化疗+同时期化放疗组显示出较高的无转移生存率，但是两组生存差异未达统计学意义，这可能得益于肿瘤进展后越来越有效的挽救姑息治疗，因此需要更长时间的随访来探究诱导化疗最终能否提高局部区域晚期鼻咽癌患者的总生存率。

　　其次，伴随分子靶向药物在鼻咽癌治疗中的运用，诱导化疗与靶向药物联合应用是否能够带来更好的效果也是我们关心的问题。此外，本研究中诱导化疗提高无转移生存率率的幅度有限，仅为4%，显然，有90%以上的患者属于“陪打”（即：未从诱导化疗中获益），接受了过度治疗。由此可见，寻找到鼻咽癌转移的分子标志物，在患者出现临床远处转移病灶之前筛选出高转移潜能的患者，并给予充分、合理的、包括诱导化疗在内的个体化治疗，是减少鼻咽癌患者远处转移、提高疗效并减少“陪打”的关键因素之一。这就需要临床实践结合基础研究，以期实现鼻咽癌的精准治疗。

　　在采访的最后，陈教授对该项研究的不足之处给出解释，例如，研究开展期间正处于二维放疗向调强放疗的过渡时间，因此，研究入组的病例同时包括二维放疗和调强放疗的患者，产生了放疗技术上的偏倚。虽然目前医院已普及调强放疗，并且逐渐出现了新的放疗技术，比如TOMO以及将要开展的质子治疗，新的放疗技术下，PF方案诱导化疗的治疗效果还有待进一步研究。