聆听大咖报告，直击移植潮流——与时（氏）推“移”罗氏移植国际交流会报道

　　与时（氏）推“移”罗氏移植国际交流会是上海罗氏制药有限公司主办的系列品牌学术会议，以介绍移植领域前沿进展为主旨，备受业内专家认可，促进了中国器官移植领域与国际的接轨。2017年5月1日，在2017年美国器官移植大会（ATC2017）召开之际，与时（氏）推“移”罗氏移植国际交流会移师美国芝加哥，邀请美国器官移植学会前任主任委员、美国肾脏病学会移植学组现任主任委员、美国加州大学旧金山分校医学中心的FlavioVincenti教授进行主题报告，介绍了移植领域药物治疗的最新进展和研究结果，并同与会中国专家进行了深入的面对面交流。

　　移植肾功能延迟恢复（DGF）

　　在研药物尚可期

　　DGF是肾移植术后早期较常见的并发症之一，目前针对DGF的在研新型药物包括小分子干扰RNA（siRNA）药物QPI-1002、Toll样受体（TLR2）单克隆抗体OPN-305、终末补体抑制剂依库丽单抗（eculizumab）、肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂英夫利昔单抗（infliximab）、聚乙二醇碳氧血红蛋白以及具有肝细胞生长因子（HGF）活性的小分子BB3，除依库丽单抗因临床Ⅲ期研究失败而终止外，其他药物的研究结果值得期待。

　　脱敏治疗和抗体介导的排斥反应（AMR）

　　需求仍未被满足

　　很多已故等待名单中的患者有高水平的校正群体反应性抗体（cPRA），尤其是针对其活体供者的供者特异性抗体（DSA），高致敏是器官移植的极大挑战。FlavioVincenti教授指出，即使在美国，也仅有极少数移植中心积极有效地进行了脱敏治疗，这也提示目前的脱敏治疗存在很多问题。常用的脱敏方案包括静脉免疫球蛋白输注（IVIg）+抗CD20单抗±血浆置换，不仅昂贵，还存在急性AMR（aAMR）、慢性AMR（cAMR）以及过度免疫抑制的风险，患者预后仍然存在许多问题。

　　因此，研究者们仍在对脱敏/AMR治疗方案进行持续不断的探索，FlavioVincenti教授介绍了几种新的在研药物，包括更为有效的二代抗CD20单抗obinutuzumab（已完成Ⅱ期临床试验）、抗T淋巴细胞刺激因子（anti-Blys）贝利木单抗（belimumab）以及治疗AMR的补体C1酯酶抑制剂等。

　　补体抑制剂在脱敏和（或）AMR中是否有效？研究指出，尽管急性抗体介导的排斥反应（ABMR）发生率降低，但依库丽单抗治疗并不能预防交叉配型阳性肾移植受者的慢性ABMR，最终无法预防肾脏的损伤。此外，蛋白酶体抑制剂硼替佐米（bortezomib）在既往的研究中也未获得预期的有效结果。

　　维持治疗

　　改善长期转归路在何方？

　　目前的维持治疗方案以多药联合为主，其组合也可以多样化，多药联合的合理性在于：有效性更好、有更多的免疫靶目标、可以减小每种药物的剂量从而降低毒性。美国SRTR年报表明，基于他克莫司-麦考酚酸（MPA）-类固醇的维持治疗是最常用的方案。然而，尽管上述方案短期疗效很好，但5年以上的移植物存活较10年前相比并未得到明显改善。

　　FlavioVincenti教授等2016年发表在《新英格兰医学杂志》上的研究探讨了贝拉西普维持治疗对肾移植长期转归的影响，随访7年，贝拉西普较环孢素显著提高了移植物存活率，并降低了新生DSA（dnDSA）发生率。但是贝拉西普并未成为潜在可广泛应用的免疫抑制剂，可能是由于其排斥率更高、组织学病变更严重、易发生移植后淋巴增殖紊乱性疾病（PTLD），以及静脉给药方式以及医疗成本等原因。

　　移植领域其他治疗进展

　　两类药物，一个方向

　　非激动性抗-CD28抗体和抗CD40单抗是两类非常有前景的药物。与贝拉西普会同时抑制CD80和CD86不同，非激动性抗CD28抗体减少传统T细胞（Tconv）激活（无CD28/B7）的同时不影响CD28/协同刺激信号分子（ICOSL）信号通路，对CD28-细胞无抑制作用，还可以减少内在负调控（不影响CTLA4和PDL1信号通络）（图3）。CD40与CD40配体（CD40L）是体内炎症和免疫反应系统的一对共同刺激分子，参与机体的体液免疫和细胞免疫反应，因而，抗CD40抗体有望在体液免疫和细胞免疫方面发挥多种效用。

　　此外，复位药物也是未来的研究方向之一。前炎症因子白介素（IL）-6是具有多个来源和作用靶点的多效细胞因子，可通过膜结合受体和可溶性受体进行传导信号。体外实验发现，敲除IL-6基因可影响T细胞的分化增殖和功能，促进移植耐受。体内实验也表明，IL-6的中和作用可抑制排斥反应，并通过共刺激阻断延长移植物存活。FlavioVincenti教授等目前正在进行IL-6抑制剂在活检存在炎症的肾移植受者中的疗效研究，以明确其对于脱敏、AMR及TCMR的作用。

　　免疫耐受诱导方案

　　哪种更安全？

　　免疫耐受是器官移植的终极目标，各种免疫耐受诱导方案也在不断探索中。一项队列研究对美国斯坦福大学、西北大学和马萨诸塞总医院（MGH）三种免疫耐受诱导方案的转归进行了评价，总体而言，斯坦福大学方案是最为安全的方案（表）。此次会议中，FlavioVincenti教授还为与会的中国专家介绍了其开展的在活检存在亚临床炎症的肾移植受者中进行的调节性T细胞（Treg）继承治疗（TASK）研究，通过将Tregs在体外进行多克隆扩增并给受者输注，3例患者在输注后180天循环中仍可检测到Tregs，输注Tregs衰退的总特征与非免疫抑制患者中的相当。

　　FlavioVincenti教授在报告最后指出，移植物长期存活以及移植新药的临床试验仍面临诸多挑战，改善移植物长期预后需要以T细胞和B细胞为主要靶点的新药，同时毒性应较当前药物更少。