药物代谢组学研究进展（独家原创）

　　药物代谢组学研究进展（独家原创）

　　药物代谢组学研究进展

　　葛纯1，曹蓓2，冯冬1，阿基业1*，王广基1

　　（1. 中国药科大学药物代谢动力学重点实验室，江苏南京 210009；2. 南京大学医学院附属鼓楼医院Ⅰ期临床试验研究室，江苏南京 210008）

　　[ 摘要] 药物代谢组学通过分析比较药物干预前、后生物体代谢谱，评价和预测药物的疗效、毒性及药动学特征，为临床个体化用药和精准治疗提供了新的思路与策略。从药物代谢组学的应用及其所呈现出的优势与面临的挑战和对策等方面，对目前药物代谢组学研究进展作一综述。

　　[ 关键词] 药物代谢组学；药物毒性；药效；药动学；个体差异

　　1999 年，继基因组学、蛋白质组学之后，“代谢组学”的概念被正式提出，其效仿前两者的研究思想，对生物体内所有的内源性小分子进行定量分析，并寻找代谢物与生理病理变化的相互关系。代谢组学是以组群指标分析为基础、以高通量检测和数据处理为手段、以信息建模与系统整合为目标的系统生物学的重要分支。

　　随着代谢组学的快速发展，又促生了另一新兴组学—— “药物代谢组学”（pharmacometabolomics），它被视为代谢组学未来发展的一个重要方向。Clatyon等在大鼠实验中，在基因型未知的情况下，通过给药前尿液的代谢组学分析，成功预测了对乙酰氨基酚诱发的肝毒性。基于这一发现，2006 年该研究小组在Nature 杂志上首次提出了“药物代谢组学”的概念，并将之定义为“基于干预前生物体代谢特征，预测药物或者外源性物质给药后的体内结果”，即：基于生物个体物质基础的差异和特点，预测药物或外源性物质在体内的处置、暴露水平以及所产生效应。随着研究的深入，药物代谢组学被公认为是评价个体差异的一种有效方法，为个体化治疗提供了新思路。

　　作为代谢组学衍生的重要分支，药物代谢组学同样也是基于代谢谱的研究，可描绘出内、外环境因素共同作用下生物体生化系统功能状态的“特征指纹图谱”，而生物系统的功能状态往往亦决定了对药物的反应性。因此，药物代谢组学可以综合反映个体/生物系统的生化状态和功能贮备/应激潜能，从基础代谢谱获知机体对药物反应性的信息以及药物的处置过程。药物代谢组学的发展将代谢组学从针对疾病/药效/毒性生物标志物的筛选与鉴定，推进到机体对药物反应性的预测。不难预见，通过药物代谢组学研究，可以预测个体对药物的代谢和药效、毒性反应的差异，有望实现对病人疾病的不同表型进行针对性的治疗，并按疾病进程调整药物剂量和种类，实现真正的个体化治疗。

　　事实上，越来越多的研究证实，药物代谢组学很好地桥接了药动学和药理学研究， 可为临床用药提供切实可靠的依据。笔者在Pubmed 上利用“pharmacometabolomics”或“pharmacometabonomics”作为关键词进行文献检索时发现：发表的相关文献数量从起初的寥寥无几到近2 年来迅猛增长，可见药物代谢组学正不断吸引着研究者的关注。本文从药物代谢组学的应用及其所呈现出的优势与面临的挑战和对策等方面，对目前药物代谢组学研究进展作一综述。

　　1 药物代谢组学的应用

　　研究数据显示，有90% 的药物，仅对30% ~ 50% 的患者有效，同时，有50% ~ 70% 的患者，深受药物副作用的困扰，其中约10% 的患者所发生的药物不良反应较严重，这些不良反应中有0.4 % ~ 2.0% 甚至危及生命。据联合国世界卫生组织统计，全球患者死亡病例中有1/3 源于不合理用药，而非疾病本身。所以，药物滥用已成为继癌症、脑溢血和心脏病之后的第四大死因，而安全合理用药，亦成为世界医疗卫生关注的议题。但就目前来看，临床个体化用药难以实现实质性突破。而药物代谢组学，尽管刚刚起步，但在药物合理应用及个体化用药领域中已显示出巨大的应用潜力和广阔的应用前景。

　　1.1 用于药物毒性预测

　　尽可能降低或者避免药物的毒副作用是合理用药的主要目标之一，但由于患者个体对于药物的反应性不尽相同，给临床药物种类的选择和剂量的确定带来了极大的困扰。越来越多的研究表明药物代谢组学为解决这一问题提供了很好的策略，其已在药物毒性预测研究中得到了十分广泛的应用，并逐步由用于临床前研究转化到用于临床研究。

　　Clayton 等在对乙酰氨基酚诱导大鼠肝脏毒性模型实验中发现，通过大鼠造模前的尿液代谢谱，可以预测给药后药物的代谢水平，且成功鉴别出与肝脏损伤相关的内源性代谢物。该研究首次证实，药物对个体引起的反应，能够由给药前的代谢物表型预测。4 年后，在此基础上，Winnike 等亦测定了71 名健康成人在给予对乙酰氨基酚前、后的尿液，结果显示，给药后短时间内（谷丙转氨酶升高前）的尿液代谢谱可以被明显区分为毒性易感型和耐受型，其预测准确率高达70% 以上。不仅如此，有研究者还成功发现，一些内源性生物标志物（如半胱氨酸和甘氨酸）在毒性易感人群体内水平较高，而肌酐则在毒性耐受人群体内水平较高。现在，这种“药物早期干预代谢组学”正应用于其他肝毒性药物的临床研究。提示，在给药前或给药后短时间内，机体代谢物的表型能够反映药物代谢和药物效应相关的多种因素, 即药物代谢组学对个体反应具备较好的预测性。

　　药物代谢组学也可对肾毒性、心脏毒性以及神经毒性等其他常见药物不良反应提供较好的预示作用。目前，慢性肾病（CKD）的主要指标是肾小球滤过率（GFR），但由于CKD 不仅体现在肾的过滤能力变化，还包括代谢、分泌等其他方面的改变，所以，仅以GFR 为指标，略显片面。另外，代谢物的变化用于对CKD 的预测的研究一直不够深入。Rhee 等研究发现，在CKD 发病进程中，肾血循环中有9 种代谢物水平的下降幅度要大于肌酸酐。提示，这些代谢物可独立于GFR 而用于肾功能的评价，如在表征肾的新陈代谢以及分泌功能方面，瓜氨酸和胆碱可作为肾代谢的标志物，而犬尿酸可反映肾的分泌能力。这些新标志物的发现与应用，大大增加了临床上对CKD 预测的准确性，无需仅依赖于GFR 作为指标。心脏毒性也是普遍存在且严重的药物副作用之一，市面上有不少药物会引起心律失常、心肌缺氧、心肌病变等损害。Park 等给予豚鼠不同剂量的抗菌药司帕沙星后，心电图分析显示，豚鼠QT 间期延长，并呈剂量依赖性；进一步的分析表明，豚鼠给药干预前的代谢表型轮廓，可以预示司帕沙星的心脏毒性，其中嘧啶-5'-二磷酸（CDP）等标志物可用于预测。此外，Cunningham 等在异烟肼诱导Sprague-Dawley 大鼠中枢神经毒性模型实验中发现，大鼠给药造模前的尿液代谢谱表型，可以预测神经毒副作用程度，且尿液中的乳酸和葡萄糖水平可作为相关指标。该研究为预测异烟肼的不良反应及乙酰化能力提供了新的方法，有助于对肺结核患者进行分类治疗，以降低治疗风险。

　　1.2 用于药效预测

　　药物代谢组学除了能较好地预测毒性外，其在描述和预测药效方面，也显示出巨大潜力，这无疑有利于治疗方案的优化和疗效的提高，极大地助力药物个体化治疗的进程。

　　Wikoff 等探讨了抗高血压药物阿替洛尔的疗效在美国白人和黑人之间的种族差异，结果发现，给药9 周后，白人受试者血浆中游离脂肪酸含量明显降低，酮体3-羟基丁酸含量下降33%，而黑人受试者血浆无明显的相应变化，表明阿替洛尔对白人的疗效显著高于对黑人；且随后证实，这一疗效差异正是由于种族差异引起的基因表型差异所致。由此可见，药物代谢组学与药物基因组学的有效互补，一方面可以更加全面地评价药物疗效，另一方面通过给药前的基因/代谢表型的获取，可更加可靠地预测药物疗效的差异。同时，通过药物代谢组学所获得的丰富信息，也为药效个体差异的深层机制研究，提供了直接的线索和依据。

　　Krauss 等运用3 种互补代谢组学平台，探讨了他汀类药物的代谢特点。结果证实，他汀类药物具有多向代谢效应，并产生不同效应的心血管标志物；另外，包括代谢组、基因组、体内菌群、生活环境等的个体差异，可综合导致疗效差异甚至毒副作用，而不同个体的基因和代谢表型，则可以帮助评价甚至预测疗效。

　　1.3 指导肿瘤药物治疗

　　在抗肿瘤药物的临床使用过程中，由于病灶本身的复杂性以及药物的特殊性，个体间对于化疗药物的敏感程度及化疗产生的毒副作用差异尤其大。很多化疗药物的限制性、不良反应会直接影响患者的治疗乃至生存，因此，化疗药物的合理选择和应用，具有极其重要的意义。药物代谢组学可指导抗肿瘤药物的合理使用。顺铂是经典的抗肿瘤药物，其肾毒性存在很大的个体差异。Kwon 等研究证实，给药前的尿液代谢谱可以预测顺铂的肾毒性，而发现的新型标志物的预测准确率高达66%。这进一步表明，药物代谢组学在抗肿瘤药物的个体化应用中具有巨大的潜在指导作用。Backshall 等研究了52 例局部或转移性结直肠癌病人的血浆代谢组，同时对患者使用卡培他滨治疗时的毒性反应进行分级评价。结果发现，患者血浆中低密度脂蛋白所衍生的脂类（包括不饱和脂肪酸、胆碱、磷脂等）水平与卡培他滨毒性反应呈正相关性。证实，脂质标志物可以在一定程度上预测卡培他滨在结直肠癌治疗中的毒性作用。

　　此外，在肿瘤治疗领域，代谢组学的主要价值还体现在生物标志物的发现，并将其用于诊断及疗效的预测。可以预见，在未来的个体化抗癌治疗中，借助药物代谢组学，可设计出一个全新的靶标治疗方法。实际上，目前已有不少学者致力于该方面的研究。Wang等成功建立小鼠的胃癌移植瘤模型，并给予顺铂和5-氟尿嘧啶进行治疗，其间，通过分析药物干预前模型小鼠血浆的代谢谱，构建了预测性模型。结果，发现此预测性模型对化疗敏感性的预测准确度高达90.4%，而且鉴定出可作为化疗敏感性潜在指标的一系列化合物。Halama等在研究中注意到，与正常的肿瘤细胞相比，凋亡的肿瘤细胞呈现有差别的代谢特征。于是，该研究小组尝试利用代谢组学方法，对凋亡的肿瘤细胞进行分析。结果发现，HepG2 和HEK293细胞经5- 氟尿嘧啶和依托泊苷处理后，丙氨酸和谷氨酸在凋亡细胞中均有显著上调，可作为抗癌药物诱导肿瘤细胞凋亡的生物标志物。

　　1.4 用于药动学性质预测

　　大量的生物医学研究成果表明，不少药物反应的个体差异由遗传因素造成，即患者的药物代谢基因类型影响着药物反应的个体差异。个体差异通常体现在药物体内过程的差异，包括生物利用度、组织分布、代谢及排泄，并可能进一步涉及药物的作用—— 无效或毒性。因而，临床上常常利用血药浓度监测（therapeuticdrugmonitoring，TDM），指导药物治疗方案的调整，进行个体化给药。但进行TDM 的前提是需先行给予患者一定剂量的药物暴露，而研究者又无法预知初始暴露剂量下患者的应答反应如何，即存在一定的风险因素。近来，一系列的研究证实药物代谢组学与药动学之间有着十分密切的联系，即通过基础代谢谱，就能够预测药动学行为及参数甚至药物代谢酶的活力和被诱导潜能等。

　　1.4.1预测药动学参数

　　笔者所在研究小组曾利用3 组模型大鼠（处于不同能量供应状态）给药前血清代谢轮廓，对雷公藤甲素药动学参数进行预测。结果发现，3 组大鼠代谢表型明显不同，提示，代谢组学数据可以反映3组大鼠的群体/ 个体差异；另外，多元线性回归分析表明，模型大鼠给药前血清肌酐和谷氨酸基础水平与药动学参数Cmax 及AUC 相关性良好，能较准确地预测雷公藤甲素在大鼠体内的药动学参数。

　　无独有偶，Phapale等研究发现，通过健康志愿者尿液中的代谢标志物，可以预测他克莫司的药动学参数。该研究小组利用鉴定出的22 种代谢物，绘制代谢网络，成功预测了不同个体的药动学参数，包括AUC、清除率、血药谷浓度，这不仅可以帮助解释他克莫司作用的分子机制，也可作为预测个体化药动学参数的临床指标。这些研究具有示范性作用，进一步提示，药物代谢组学可作为指导个体化药物治疗的有力工具，值得在临床上进行研究和验证。

　　1.4.2 表征代谢酶活性

　　有研究发现，利用药物代谢组学，能够直接鉴定出表征药物代谢酶活性的内源性代谢标志物：24 名健康女性受试者分为CYP3A 酶对照、抑制、诱导等3 组，运用代谢组学，对其静注咪达唑仑前后的尿样进行分析，结果显示，给药前尿样中的脱氢表雄酮（DHEA）、7β-OH-DHEA/DHEA 等指标，可以帮助预测咪达唑仑的清除率以及肝CYP3A 酶活性。Cheng等通过代谢组学分析方法，测定了3 组小鼠（野生型、CYP2E1 酶缺失型、人源CYP2E1 酶型）尿液样本，结果发现3 组小鼠尿液中2-哌啶酮含量与CYP2E1酶的活性皆呈反比，并结合多变量模型成功地区分出CYP2E1 酶缺失型。提示2-哌啶酮可作为CYP2E1 酶活性的一种生物标志物，而且这为临床提供了一种用于监测CYP2E1 酶表达与活性的非侵害性方法。鉴于药物代谢酶的活力与其药动学属性及最终药效之间的密切相关性，药物代谢组学在反映药物效应方面的潜能得到进一步的证实，也初步阐释了药动学与代谢组学相互联系的内在原因和基础。

　　1.4.3 预测代谢酶诱导情况

　　众所周知，药物代谢酶的重要特征之一是可被底物诱导或抑制，并加速或减缓底物和其他物质代谢，从而介导药物体内过程和药物效应的改变。在一项实验研究中，301 对45 ~ 84 岁女性双胞胎分别被给予CYP3A4 酶的诱导剂，并使用硫酸奎宁作为探针，检测其酶活性。结果，综合诱导剂干预前的尿样代谢物轮廓和干预后CYP3A4 酶诱导情况，建立线性回归，发现线性相关系数达62%；且发现CYP3A4酶活性的生物标志物如硫酸吲哚酚和甘氨酸与CYP3A4酶的诱导情况呈正相关，而丙氨酸、胍基乙酸等则与之呈负相关，根据这些标志物，可以进一步找出其所指向的生化通路。这不仅在代谢水平上一定程度地解释了CYP3A4 酶的诱导机制，还可预测CYP3A4 酶介导的药物效应。

　　1.5 用于个体差异研究

　　个体的差异主要表现在遗传、年龄、性别、饮食、环境、生理病理等方面。代谢组学具有机制导向性作用，能够提示代谢性分子机制信息，如果再结合基因组学和蛋白组学，则可更系统全面地阐释个体差异产生的原因。

　　Ellero-Simatos等运用药物代谢组学方法，探讨了产生阿司匹林个体反应差异的代谢性机制。该研究小组发现，在所有研究对象中，阿司匹林皆引起血清代谢模型的变化，给药干预前后高水平的血清素预示着高程度的血小板聚集。体外实验也证实，血清素会增强血小板的反应性。此研究结果提示，对阿司匹林反应性的差异与血清素水平密切相关。Yerges-Armstrong等在研究中发现，阿司匹林给药后，低反应人群的腺苷和肌酐水平明显高于敏感人群。表明，个体对阿司匹林的反应与体内嘌呤水平有关。不仅如此，基于“药物代谢组学-药物基因组学”的研究策略，此研究小组进一步发现，个体对阿司匹林的反应性与其腺苷酸激酶基因的变异相关。可见，如此整合2 种组学研究手段，有利于更深入解释个体差异产生的机制，可推动心血管疾病的个体化治疗。

　　在重度抑郁症治疗中，患者对选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）的反应存在很大的个体差异，导致抗抑郁效果不尽相同。Zhu 等和Ji 等都运用药物代谢组学方法对此进行了研究。前者研究证实，给药前的血清代谢图谱可以预测患者对于舍曲林的反应性，如5-甲氧吲哚醇和褪黑素水平的明显上调预示着有更好的疗效。这一结果说明抑郁症的恢复与5-甲氧吲哚醇有关，因而首次将甲氧基吲哚通路引入抗抑郁治疗研究中。后者则先用代谢组学方法对比了西酞普兰治疗与未治疗患者的血清样本，发现体内甘氨酸水平与疗效呈负相关；由此追踪下去，证实甘氨酸脱氢酶基因中单核苷酸多态性（SNP）位点rs10975641 与治疗效果的表型相关。这一研究结果不仅强调了甘氨酸在SSRI 治疗效果中的重要作用，还证实药物代谢组学可以在一定程度上推知基因组学的差异。

　　作为降胆固醇的高效药物，阿洛伐他汀的药动学行为存在巨大的个体化差异。Huang 等运用药物代谢组学方法，成功地预测了正常人对阿托伐他汀的代谢表型及药动学参数。其间，该研究小组发现，虽然口服阿托伐他汀后的药动学参数呈现显著的个体化差异，但其与空白血浆（给药前）的代谢模式呈现良好的相关性；另外，依据受试组（n=36）的数据，对预测组（n=12）进行了很好的预测；与传统指标相比，鉴定出的候选标志物色氨酸、丙氨酸、花生四烯酸等，不仅成功用于预测，还可以有力地解释阿托伐他汀的个体化差异，从而为个体化给药提供指导。

　　2 药物代谢组学的优势与挑战

　　2.1 优势

　　药物代谢组学诞生至今虽然只有短短的10 年时间，但是由于研究思想和技术手段的前瞻性、创新性和实用性，赋予了其无可比拟的优越性和独特的优势，尤其是在个体化治疗研究领域。

　　2.1.1 相对确定性

　　随着各组学研究的深入，科学家逐渐认识到，基因组的变化不一定会在生物体表型上反映出来，即并不一定对系统产生影响。同一细胞在不同的生长时期及生长环境下，其基因表达情况是不完全相同的。人类基因组包含30 亿个碱基对，其中大约只有5 万个基因转录成mRNA 分子，转录后的mRNA 能被翻译生成蛋白质的也只占整个转录组的40% 左右，导致基因组和蛋白质组的数据重合度极低。机体的生命活动大多发生于代谢层面，代谢物是这一系列事件的最终结果，处于生物生化系统调控的末端。药物代谢组学正是以内源性代谢物为研究靶标，包含更全面的生物标志物信息，能更直接、更准确地反映生物体的生理病理状态，比基因组学和蛋白质组学更接近表型。因此，有人认为，基因组学提示未来可能发生的事件，而代谢组学则反映确实已经发生和正在发生的事件，这也就意味着药物代谢组学能提供更为及时、可靠和确定的信息。

　　2.1.2 信息综合性

　　影响药效的因素归根结底是机体和药物因素。在药物方面，吸收、分布、代谢、消除（ADME）是影响药效的主要因素；机体的遗传、年龄、性别、饮食、环境、生理病理等因素也会影响药效，并且这些因素之间还会互相联系，盘根错节，共同决定了药物反应个体差异的复杂性。

　　实际上，在受外界刺激或者不同生理病理情况下，例如环境、饮食、疾病、药物、病理等的影响下，机体会发生显著的代谢重组（metabolic reprogramming），从而导致内源性代谢物质与量的改变，而代谢组学恰恰能反映这样的综合信息。换言之，个体化差异也反映在病人的生化状态上，而这些生化状态正好是基因多态性及个体差异、生活方式、饮食习惯和环境因素等的反映或者是这些因素的综合反映。以系统功能及代谢通路终产物的内源性小分子为研究基础的代谢组学，则可能成为联系个体差异及药物命运的一个手段。另一方面，已经发现，细胞色素P450 酶系不仅是催化外源性药物代谢的主要物质，也是介导体内重要物质代谢的关键蛋白，如CYP7A1 介导胆固醇、CYP4F 介导前列腺素以及CYP2J 介导花生四烯酸的代谢，即药物和内源性物质可能都经由相同途径代谢或消除，也就是说内源性物质的差异可以表征某一代谢酶或者转运体活性的差异，从而也可反映受此影响的药物体内过程和最终药效，这也是代谢组学能够实现预测的理论基础之一。

　　2.1.3 临床适用性

　　在临床个体化给药研究中，药物基因组学和药物蛋白组学的应用起步较早，并已有不少实例，尤其是药物基因组学的应用。但随着研究的深入，产生了一系列的瓶颈，而药物代谢组学的诞生则可能为个体化给药研究带来新的思路和方法，它相比于其他研究技术有着更为良好的临床适用性。

　　在过去50 年中，遗传药理学，特别是药物基因组学，得到了迅速的发展，并且开始在新药开发和个体化治疗中得到广泛应用。美国的医院已经在某些治疗领域开始尝试借助基因组学平台，实现个体化药物治疗，如多种抗肿瘤药物（硫唑嘌呤、西妥昔单抗等）、抗精神病类药物（卡马西平）等的个体化给药。然而，对于大多数药物而言，单凭遗传变异，难以解释所有药动学和药物反应（药效- 毒性）的个体差异现象。据估计，遗传因素中基因多态性差异所能解释的个体差异大约仅为30% 。

　　作为对药物基因组学的延展及补充，药物蛋白质组学的确更能体现生命活动的规律，并有助于疾病机制的阐明，但其发展受技术方法水平的限制。蛋白质组学技术远比基因组学技术更复杂、更具难度，例如对样本的分离、纯化、制备等，难有统一可行的方法，这都大大限制了其应用。

　　基于药动学理论，目前临床上常根据身高、体质量、性别、肝肾功能及合并用药情况等个人变量和环境变量来制定给药方案。然而，这些都几乎停留在粗略估算的水平上，给临床病人用药带来很大的安全性问题。

　　药物的体内处置及效应存在巨大的个体差异，而遗传变异因素只能解释其中部分原因。也就是说，除了基因组的遗传因素外，环境因素和个人因素等可能对药物代谢产生更大、更重要的作用。药物代谢组学代表的正是终端效应，能更可靠、更准确地描绘出临床病人的生理病理信息，极具临床参考价值。不仅如此，在评价药物对机体的影响时，将从复杂机体分析得来的组学数据还原回机体的代谢途径和网络，才能更具指导意义，即在疾病发生前或治疗前，就可以对疾病的发生进程或治疗的疗效和毒性做出相对准确的预测，这有助于对治疗的优化和疾病的控制。更重要的是，药物代谢组学做出的预测具有个体性、精准性及普适性，它能寻找到更直接和准确的标志物而应用于个体化的临床治疗。此外，药物代谢组学的样本采集简便易行，对标志物的分析方法快速多元，大大地扩展了其临床应用前景。

　　2.2 面临的挑战与对策

　　当然，药物代谢组学研究尚处起步阶段，也面临着一系列挑战，主要表现在以下几个方面：

　　1）机体代谢组受到的影响因素多，波动范围较大，如何从庞大的数据信息中剔除干扰因素和无关变量而鉴定出准确度和特异性高的标志物，是一个十分重要的课题。因此，生物信息处理和多元数据的统计挖掘研究，有待于进一步开展，从而优化和拟合出较为合理的数学公式或模型，用于指导临床个体化给药方案的制定。

　　2）药物代谢组学研究是基于代谢组学而开展的，代谢组学中有待解决的难题在一定程度上也制约着药物代谢组学研究的推进，包括对于更多化合物的提取与解析、未知代谢途径与通路的鉴定以及内源性物质生物活性与功能的发现等。

　　3）通过药物代谢组学手段所鉴定出来的预测性指标，尚且缺乏更大规模的临床验证，距离真正应用于临床，还有一段差距。

　　4）仅靠单一的技术方法并不能解决所有的问题，药物代谢组学同样如此。对于指导个体化给药而言，充分整合各种手段得到的数据与信息，如药物基因组学、药物蛋白组学、药物代谢组学以及药动学等，从而达到互相补充和互相印证，实现更精准地预测与指导。那么，如何实现这些数据的提炼与融合以及可视化，最终获得指导合理用药的有效信息，仍然是一个有待解决的问题。目前，已有这方面的研究在开展。Lewis 等运用整体系统生物学的理念，整合药物代谢组学和药物基因组学，对阿司匹林用于抗血小板治疗，进行了研究。该研究团队从基因和非基因方面揭示了疾病发生的生物学机制、药物对于代谢通路的作用以及个体化变异。虽然只是初步研究，但是这种代谢通路/代谢物/基因的研究思路，为以后临床药物治疗提供了新的策略。

　　5）采用药物代谢组学方法，可以在一定程度上表征个体差异，这已得到越来越多的验证。然而，目前药物代谢组学研究还停留在浅层次，缺乏机制相关的深入研究。在未来的研究中，应该充分发挥代谢组学研究的优势之一—— 机制导向性作用，从而使药物代谢组学在生命科学研究中更具竞争力。

　　3 展望

　　药物代谢组学为个体化给药研究提供了全新的思路与方法，在药物安全性和有效性研究中已取得一定成果，但仍有些不足。目前，药物代谢组学在理论和技术上还有很多问题亟待解决，这在一定程度上限制了其在临床个体化治疗中的进一步应用。不过，可以相信，随着科学技术的发展，药物代谢组学数据的获取、分析、解释与结果验证手段的不断优化与完善，药物代谢组学一定能够为个体化用药提供更合理与精准的指导，并在临床上实现真正意义上的应用。此外，各种组学包括代谢组学、基因组学、转录组学和蛋白质组学的数据成功对接及整合，有利于更好、更全面地阐明药物的安全有效与合理使用问题。