贾伟平教授：神秘分子FGF21的病理生理机制及成药前景

　　2017年北大糖尿病论坛于5月5-7日在北京会议中心召开。在5月7日的北大糖尿病论坛上来自上海交通大学附属第六人民医院的贾伟平教授报告了FGF21的研究现状，详细内容如下：

　　贾伟平教授首先介绍了成纤维细胞生长因子（FGF）家族，按分泌形式可分为典型FGF（旁分泌）、内分泌FGF和细胞内FGF（自分泌）。贾伟平教授随后对内分泌FGF中的FGF21进行介绍。

　　FGF21主要由肝脏和脂肪组织产生，分别由PPARα和PPARγ调控其表达。FGF21可分泌入血，具有生理及病理生理调控功能，是新型的内分泌激素。FGF21的生理作用包括：饥饿状态下增加糖异生和酮体产生；餐后状态下增加胰岛素敏感性。

　　FGF21参与多个代谢相关疾病的病理生理过程，包括糖代谢紊乱、肝脏应激、心血管疾病。贾伟平教授随后对这一内容进行了详细介绍：

　　FGF21与糖代谢紊乱：2008年香港大学研究人员开展的一项研究显示，FGF21水平与代谢综合征发生风险独立相关；另外一项研究显示，新诊断的糖尿病患者的FGF21水平显著升高；不同类型高血糖机制研究显示，糖耐量受损人群的血清FGF21水平显著升高。FGF21主要由肝脏产生，针对非酒精性脂肪肝（NAFLD）人群的研究显示，无论是否患有2型糖尿病，NAFLD患者的FGF21水平升高。血清和肝组织的FGF21水平与肝内TG正相关。因此，FGF21与糖代谢之间的关系可能由脂代谢和脂肪肝介导。FGF21是非酒精性脂肪肝的血清标志物；FGF21受内质网应激调控并缓解其诱导的脂肪肝；丁酸钠通过促进FGF21表达增加脂肪氧化减轻脂肪肝。

　　FGF21与肝脏应激：FGF21在脂肪变、药物损伤、缺血/再灌注损伤等多种肝脏应激中代偿性升高。FGF21是肝脏内质网应激的重要效应分子，能缓解内质网应激诱导的肝细胞脂肪变性，发挥肝脏保护作用。FGF21水平可能成为早期肝移植病人缺血/再灌注损伤的有效标志物。贾伟平教授指出，FGF21在肝脏应激中的调控与作用机制研究将为疾病诊断与治理提供新思路。

　　FGF21与心血管疾病的关系：研究显示，血清FGF21水平在下肢动脉粥样硬化2型糖尿病患者、颈动脉粥样硬化的2型糖尿病患者中均升高且独立于NAFLD等代谢紊乱。FGF21水平与IMT正相关，可反映动脉粥样硬化的严重程度。FGF21改善动脉粥样硬化的机制可能涉及脂代谢的改善，包括抑制硬化斑块形成、降低总胆固醇、降低TG及LDL和升高HDL。

　　FGF21药物前景：基础实验显示，重组FGF21可降低试验动物体重、血糖、甘油三酯、胰岛素、胰高血糖及LDL-c水平，并可升高LDL-c水平并增加脂肪氧化、能量消耗、胰岛素敏感性及葡萄糖利用率。目前FGF21类似物研究进展包括有针对2型糖尿病的I期临床试验和针对非酒精性脂肪肝病的II临床试验，均显示了良好效果。