何建行团队两项研究入选ELCC口头报告——立足临床问题，完善肺癌预后评估

　　2017年欧洲肺癌大会（ELCC）于瑞士当地时间5月5日在日内瓦召开。来自欧洲及全球2000余名肺癌及胸部肿瘤领域的学者共聚一堂，交流学术进展、分享临床心得，为战胜肺癌贡献力量。大会由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和国际肺癌研究协会（IASLC）主办，欧洲放射治疗肿瘤学会（ESTRO）及欧洲胸部肿瘤合作平台（ETOP）提供协助。在汇集多领域专家学者的基础上，大会制定了多学科合作计划，希望能在共同努力下，推进科学进步、加强继续教育、改善全球肺癌临床实践。

　　本次大会中，多项来自中国的研究入选大会的口头报告、壁报交流、壁报展示等各环节。《中国医学论坛报》邀请了广州医科大学附属第一医院何建行教授团队的梁文华医生，作为两项口头报告的发言人，介绍其入选研究。

　　早期肺癌EGFR突变预后好还是差？

　　研究简介

　　此项研究中，纳入对于表皮生长因子受体（EGFR）突变与早期肺癌术后无病生存期（DFS）相关性进行分析的研究，纳入的病例不能接受过EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，而EGFR突变检测必须基于组织标本。

　　通过搜索电子数据库及学术会议摘要，筛选后共获得14篇研究符合纳入标准，共包含2652例病例，其中1033（39.0%）例具有EGFR突变，47.7%为19号外显子缺失（19del），44.1%为21外显子L858R突变，绝大部分研究使用了PCR为主的检测方法。

　　结果显示，EGFR突变人群的DFS和野生型人群无明显差异[风险比（HR）为0.87]；在Ⅰ期亚组中，也观察到类似结果（HR为0.82）。探索性分析显示，19del患者的DFS有可能差于L858R患者，但差异不具有统计学意义（HR为1.38）。

　　目前的结果表明，对于手术后的早期肺癌，没有证据显示EGFR突变对预后有明显影响，暂不支持将EGFR突变列为术后处理策略参考依据（如辅助治疗），但不排除这是由于19del和L858R两者的预后差异发生了中和效应。通过间接推理，我们认为，19del可能是一个预后差的因素，或者需要更密切的治疗。

　　因此，将来的同类研究不应再将EGFR敏感突变作为一个整体，而应该针对两种不同的EGFR突变分别分析。

　　现场点评

　　德国埃森大学医院（EssenUniversityHospital）艾伯哈特（Eberhardt）教授在现场点评中表示，研究所关注的是一个有趣而从未被回答的问题——EGFR突变，作为驱动基因突变，是否对预后产生影响（尤其在早期肺癌中）？

　　可惜的是，尽管这个荟萃分析已经纳入了非常大的样本量，但依据目前的结果，由于既往研究的局限性，仍未能很完善地回答这个问题。未来需要更多的证据，包括更大的样本量，以及研究者最后提出的，分开研究两种主要突变，以获得更细致的结论。

　　听研究者讲研究相关的故事

　　研究预后的目的在于改变干预措施。对于经过手术切除的早期肺癌，最重要的问题在于是否需要给予辅助治疗来降低复发风险。由于受限于目前检测手段的灵敏度尚不能有效地对微转移灶进行探测，临床上只能通过寻找一些提示更恶性的生物学行为的特征，以预测患者的复发风险，进而筛选出需要进行辅助治疗的人群。

　　既往预后因素常集中在临床特征和基因表达方面。近年来肺癌驱动基因的发现，不仅改变了临床药物治疗模式，更因为这些驱动基因突变表现出来的不同的生物学行为，促使我们重新审视既往的一些临床结论。

　　EGFR突变是一个关键突变，亚洲肺腺癌患者中，逾一半具有这种突变。此项研究综合了既往的研究进行分析，但很可惜，我们未能证明EGFR突变作为一个整体对预后产生明显的影响，因此暂不支持根据EGFR突变状态改变临床策略。

　　但以往的研究往往将两种不同的主要突变合并分析。根据近年来的研究以及我们的临床观察，19外显子缺失突变明显和更多的全身转移相关，而我们的探索性分析也支持了这个观点。因此我们谨慎地推理认为，对比EGFR突变野生型，21外显子突变预后较好，而19外显子缺失预后较差，不排除将19外显子缺失作为Ⅰ期肺癌接受术后辅助治疗的必要因素，但这些结论仍然需要未来的数据去证实。

　　此外，肺癌的驱动基因突变非常多，生物学行为各不相同，因此将EGFR野生型作为对照组不完全公平（比如野生型包含Kras突变，预后明显较其他差）。鉴于二代测序技术的发展有助于我们明确患者所具有的驱动基因变异，将来的研究可能应该直接比较不同驱动基因突变的预后，从而制定相对应的治疗策略。

　　肺癌淋巴结检取个数标准是否同样适用于淋巴结阳性患者？

　　研究简介

　　我们团队此前发表了一项研究，基于美国监测、流行病学和结果（SEER）数据库及一个中国多中心数据库进行分期迁移及生存的趋势分析，获得肺癌术后淋巴结检取个数的拐点，认为16个检出淋巴结是病理N0患者的“保险线”，高于这个数目可以认为检取是充分，而低于则有检取不充分的风险。

　　此项研究则纳入了SEER数据库中1990-2010年12407例Ⅰ~ⅢA期术后非小细胞肺癌，中位随访7.6年。

　　结果显示，在校正了其他混杂因素尤其阳性淋巴结数目后，在淋巴结阳性的患者中，清扫了16个淋巴结以下的人群，同样显示了显著更差的总生存（HR为1.34）和癌症特异性生存（HR1.36）。进一步分析发现，这个分类的预后影响甚至超过了N分期本身，清扫16个淋巴结以下的N1患者预后差于清扫了16个淋巴结以上的N2患者。

　　因此，研究者通过数据证实，此前获得的淋巴结检取个数标准不仅适用于淋巴结病理阴性的人群，同样也可以在淋巴结阳性患者中应用。

　　现场点评

　　德国EssenUniversityHospital的Eberhardt教授在现场点评中指出，这个研究运用了大数据库进行分析，结论可靠充分，他同意将这个标准纳入成为手术清扫淋巴结质量的标准之一。但同时，考虑到这是一个回顾性研究，他希望这个研究能够进一步考虑医疗中心之间不同手术量差异所带来的影响。

　　此外，该环节的主席之一比利时的范希尔（VanSchil）教授提问，“既往IASLC等对评价淋巴结清扫充分程度提出过站数的要求，认为必须检取起码3组肺内和肺外淋巴结，此项研究提出个数标准的价值所在？”

　　我们对此问题的解释为，站数和个数是两套独立的系统，站数保证的是检查的覆盖范围，而个数则一定程度体现检查的“深度”，是互相补充的。另外，受限于大数据库无法记录太多细节信息，研究者们难以进行更多细致的分析。

　　听研究者讲研究相关的故事

　　这个研究意在解答很多临床医生提出的问题，此前研究得出的结论是用于淋巴结阴性患者的，那么对于淋巴结已经证实阳性的患者，我们能否同样使用这个标准初步判断淋巴结检取的充分程度？

　　答案是肯定的，即使校正了人们关心的混杂因素之后，16个淋巴结，作为完整清扫的一个粗略的标志，仍然能够将生存差异划分开。

　　针对Eberhardt教授提出的问题，我们的理解是Eberhardt教授考虑淋巴结清扫个数带来的生存差异，可能是来自于手术医生本身的操作技巧。我们在回顾性研究中是可以通过某医院的手术体量作一个间接的评估进行校正的，后面会尝试加入。

　　在此前文章中，我们纳入的中国多中心数据库，参与的均是中国手术量比较大的胸外科中心，但结论仍然和手术习惯明显不一样的美国SEER数据库一致，因此一定程度上为结论的可靠性提供了支持。

　　VanSchil教授提出的问题，也是很多同行的疑问。我们认为，站数与个数是相互补充的，比如说，如果某个病例，根据站数的要求进行检查，但每组只采样一个淋巴结，则很有可能错过了某些组实际有转移的淋巴结。而“16个”不是一个实际操作的概念，更多的是一个基于大数据的统计学概念，代表的是概率大小的问题。尽管具有临床价值，但这些标准只是一个粗略的结论，目前大数据做得越来越详尽，我们有望进行更细致的分析。