徐兵河教授谈tAnGo研究：吉西他滨早期乳腺癌治疗获阴性结果的启示

　　2017年5月4日，《柳叶刀·肿瘤学》（LancetOncol）在线发表了一项英国研究——tAnGo研究中位随访时间10年的结果。这项国际多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期优效性研究，旨在早期乳腺癌（EBC）患者中，探索在以蒽环类和紫杉类药物为基础的辅助治疗方案中，联合吉西他滨，是否可以更加有效。在tAnGo研究进行的过程中，吉西他滨在晚期乳腺癌中表现出显著的疗效，并有证据支持其与紫杉醇有良好的相互作用。

　　然而，随着tAnGo研究10年随访结果的发表，我们却遗憾地看到，吉西他滨未能够在早期乳腺癌患者的辅助治疗中发挥更多优势。为了能够更好地理解这项研究结果，本报在介绍研究的同时，邀请了中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科主任徐兵河教授，对研究进行详细的解读。

　　LancetOncol近期发表了一项早期乳腺癌患者经术后随机分组，进行辅助治疗的随机对照的Ⅲ期临床研究结果（tAnGo研究）。研究入组时间是2001年8月22日到2004年11月26日，近3年左右的入组时间，共3152例患者入组。研究主要比较环磷酰胺＋表柔比星序贯紫杉醇＋吉西他滨辅助治疗方案与环磷酰胺＋表柔比星序贯紫杉醇的标准辅助治疗方案的疗效。

　　结果可靠性分析

　　那么，为什么这项研究在经过10年随访后，得到了阴性结果？很多人可能会提出这样的问题，是否这项研究的设计有什么问题？是否这样的一个随访时间，仍然较短？我认为，tAnGo研究的设计没有问题。这是一项随机分组、大规模Ⅲ期临床研究，在研究执行过程中也没有任何问题，中位随访时间也是足够长，10年中位随访时间，得出的无病生存率（DFS）结果，应该是非常可信的。可见，唯一的解释，便是这项研究的确得出了阴性结果，的确在早期乳腺癌患者术后标准辅助治疗方案基础上，联合吉西他滨，未能提高疗效。

　　研究启示

　　对于阴性结果，大家可能都会比较失望。但是我认为，虽然tAnGo研究得到了阴性结果，这项研究仍然给予我们足够多的启示。

　　第一，即使某种药物在晚期乳腺癌中的疗效好，并不意味着在辅助治疗就一定能取得良好效果。具体到吉西他滨，该药在晚期乳腺癌一线治疗中已取得很好结果。同时也已有临床研究证实，在晚期乳腺癌一线标准紫杉醇单药基础上，联合吉西他滨，较紫杉醇单药效果要好，显著延长了患者无进展生存期。随后，也有很多临床研究证实了吉西他滨单药或吉西他滨联合多西他赛等对晚期乳腺癌也有很好疗效。

　　第二，近十几年，乳腺癌分子生物学研究越发深入，我们认识到乳腺癌是一类由不同分子亚型组成的一大类疾病。不同分子亚型乳腺癌的治疗策略是不同的。以往的临床研究，通常未考虑到乳腺癌的分子亚型。所以，我们认为，不同亚型的乳腺癌，对某些药物或者治疗方案的疗效会出现不同的反应，那么治疗也应该是不同的。tAnGO研究的亚组分析，也显示了这一点。我们可以看到，相对于HER2阴性的患者，对ER阴性、HER2阳性、组织学分级为Ⅲ级的乳腺癌，联合吉西他滨可能使患者获益更多。

　　第三，我们应该积极寻找预测吉西他滨治疗疗效的分子标志物，这也非常重要。吉西他滨作为化疗药物，并不像分子靶向药物那样容易寻找到很好的分子标志物。但我相信，通过积极的探索，便有可能找到预测疗效的分子标志物，据此指导治疗，将是很有意义的探索。

　　第四，设计良好的临床研究，即使是阴性结果也不要失望，阴性结果有时较阳性结果，更有意义。它可以使临床医生少走弯路，特别是研究人员在做临床研究的时候少走弯路；临床医生可以在临床实践中，避免过度治疗，可能在标准治疗方法上，加上一个化疗药物，（例如吉西他滨）并不能增加疗效反而有可能增加患者负担，导致过度治疗。这也是阴性结果的启发，即用药不是越多越好。

　　我特别期望，我们中国的研究人员、中国的临床医生，能够设计出像tAnGo研究这样好的临床试验，开展多中心的临床研究。希望有更多临床研究在LancetOncol这样高水平的期刊上发表，即便是阴性结果，我们也不要失望。

　　同期述评

　　早期乳腺癌辅助治疗，“少”亦是“多”

　　希腊伊拉克利翁大学肿瘤医学部的学者马弗蒂斯（DimitriosMavroudis）在针对tAnGo研究的同期述评中认为，LancetOncol报道的10年随访及DFS率和总生存（OS）率结果，以及设计相似的NSABPB-38试验结果，均清楚表明吉西他滨在早期乳腺癌辅助治疗中无确切作用。

　　本研究中，两治疗组DFS率（P=0.64）和OS率（HR=1.02[0.89~1.16]，P=0.81）无显著差异。

　　阴性结果的原因并非显而易见。此项研究实施良好并且结果在随访10年之后清晰有力。过去10年，发生巨大变化的是我们对乳腺癌分子水平异质性的理解。作为此类型最后一项整体受试者纳入试验，无疑对研究的阴性转归产生了影响。当纳入标准被加以扩展以包括中等风险ER阳性患者时，在标准方案基础上添加吉西他滨的积极影响，如果存在，也可能有所冲淡。

　　在评估吉西他滨治疗乳腺癌有效性或获益缺失方面是否存在生物标志物？从TP53到组织金属蛋白酶抑制剂（TIMP1）以及遗传多态性影响的SLC28A3、SLC29A1和RRM1的这些基因，都可在tAnGo和Neo-tAnGo研究采集用于转化研究的肿瘤样本中加以检验。

　　tAnGo等高质量研究的结果，即便为阴性，对临床肿瘤科医生具有重要意义，可使患者和社会免于不适当的经济负担，有助于研究者通过分析由统一方式治疗患者后，所获取的生物学样本，来探讨新假说。