肖志坚教授：我如何治疗骨髓增生异常综合征

　　骨髓增生异常综合征（MDS）是一组需按患者临床特点、不同预后亚组、年龄和体能进行选择性治疗的异质性疾病。本文将通过1例骨髓增生异常综合征难治性血细胞减少伴多系发育异常患者的诊疗过程，阐述笔者如何规范诊疗骨髓增生异常综合征的认识及经验。

　　病例资料

　　患者，男，39岁，因"发现白细胞减少2年，伴乏力2个月"于2011年10月10日来我院就诊。患者2年前因痔疮切除术前查血常规示：HGB125g/L，WBC3.64×109/L，PLT119×109/L。未予重视。我院门诊血常规示：HGB73g/L，WBC1.37×109/L，NEC0.38×109/L，PLT104×109/L，网织红细胞比例（Ret）3.03%。骨髓穿刺涂片分类计数示：骨髓增生活跃，粒系占0.185，其中原始粒细胞占0.010，粒系细胞可见巨幼样变、胞质颗粒减少，分叶核粒细胞过分叶，发育异常细胞占粒系34%；红系占0.515，明显巨幼样变，易见花瓣样核、双核红细胞，胞质可见Howell-Jolly小体等，发育异常细胞占红系46%；全片共见巨核细胞196个，分类25个，其中成熟有血小板形成巨核细胞17个，成熟无血小板形成巨核细胞7个，裸核巨核细胞1个，易见多圆核巨核细胞以及多分叶巨核细胞，比例超过10%，血小板散在易见。染色体核型为47，XY，+8[1]/46，XY[19]。FISH示8号染色体三体，阳性信号率0.2%（<3.4%为阴性）。TET2基因c.T2604G突变（突变负荷52.8%，突变导致编码蛋白氨基酸改变为p.F868L）。血清EPO150IU/L。血清铁蛋白（SF）1139.5μg/L。血清叶酸和维生素B12水平正常。确诊为骨髓增生异常综合征难治性血细胞减少伴多系发育异常（MDS-RCMD）[按WHO2016分型诊断标准为MDS伴多系病态造血（MDS-MLD）]，IPSS预后分组为中危-1，修订版IPSS（IPSS-R）预后分组为低危组。

　　制订治疗方案时，应综合考虑：

　　①患者自身因素，如年龄、一般状况评分、合并疾病指数分组；

　　②MDS疾病因素，如IPSS/IPSS-R预后分组、基因突变谱系等；

　　③可得治疗方案的疗效预测积分系统；

　　④患者意愿（追求生存质量为主还是追求长生存为主）。

　　该患者为39岁，男性，已婚，未育，确诊为MDS-RCMD（按WHO2016分型诊断标准为MDS-MLD），IPSS预后分组为中危-1，IPSS-R预后分组为低危组，无合并疾病。经与患者交流，患者希望在基本保证生活质量上努力追求长生存，有接受造血干细胞移植（HSCT）意愿。患者父母均有慢性疾病，有一胞弟。临床处理第一步是让患者及其胞弟进行HLA高分辨配型，为今后可能接受HSCT进行准备。患者已婚未育，有生育愿望，考虑到治疗药物可能对精子质量的影响，患者进行了精子冻存。

　　该患者的治疗方案如何制定呢？

　　首先，从疾病因素来加以考量。IPSS预后分组低危、中危-1、中危-2、高危组患者中位生存期分别为5.7、3.5、1.2、0.4年，25%患者演变为急性髓系白血病（AML）的中位时间分别为9.4、3.3、1.1、0.2年。IPSS-R预后分组极低危、低危、中危、高危和极高危组患者中位生存期分别为6.8、4.3、2.3、1.5和0.9年，发生AML转化的中位时间分别为未达到、未达到、15.7、4.8和2.6年。IPSS低危和中危-1以及IPSS-R极低危、低危和中危组患者归为较低危MDS，其他患者归为较高危MDS。该患者属较低危组。为了更准确地给患者做出预后分组，我们按较低危MDS预后积分系统（LR-PSS）再次进行了评估，该患者仍属低危组。

　　其次，从现有较低危组患者的主要治疗目标、治疗共识方案和疗效预测来进行分析。较低危组患者的治疗目标是改善外周血血细胞计数和提高生活质量，治疗选择主要有支持治疗及刺激正常残存造血干/祖细胞和（或）改善MDS造血克隆的造血效率的药物。

　　支持治疗

　　1.对于无临床症状、不需输血、HGB>100g/L、ANC>1×109/L、PLT>75×109/L的患者，可继续随诊观察，给予必要的心理支持，并进行生活质量评估。

　　2.输血治疗：是否需要红细胞输注现今尚无确定的HGB界值来判断，主要根据贫血相关症状作出临床判断，一般来说，当HGB<80g/L时应考虑红细胞输注，当反复出现非溶血性发热性输血反应后应输少白细胞的红细胞。慢性血小板减少患者只需观察而不必进行预防性血小板输注，PLT≤10×109/L为预防性血小板输注的指征，当有发热、感染时应提高到20×109/L。

　　3.感染的处理：尚无证据支持中性粒细胞减少的MDS患者常规给予预防性抗细菌或真菌药物。严重中性粒细胞减少患者可以考虑预防性小剂量G-CSF治疗以维持ANC>1×109/L。有明确感染灶时采用静脉抗生素治疗。

　　4.去铁治疗：诊断MDS时应同时评价机体铁沉积状态，并在此后根据输血频率进行定期监测。对于输血依赖患者，每年监测3~4次SF，去铁治疗开始后应按计划进行药物监测，并定期评价各脏器功能。有条件时可定期进行MRI心脏T2*值、肝脏R2值检测，并定期对患者进行心功能评估。以下患者可能通过去铁治疗获益：

　　①输血依赖患者，即成分输血（红细胞输注）每月≥4U且持续1年以上的患者；

　　②SF≥1000μg/L的患者；

　　③较低危MDS患者；

　　④预期生存超过1年的患者；

　　⑤无影响预后合并症的患者；

　　⑥即将进行HSCT的患者；

　　⑦需要保护器官功能的患者。接受去铁治疗的指征是SF≥1000μg/L或每月输注红细胞≥4U，且维持这一水平超过1年。去铁治疗的目标是SF<1000μg/L。

　　5.细胞因子治疗：常用方案是EPO&plusmn;G（GM）-CSF。Hellstr？m-Lindberg等提出的EPO疗效预测积分系统已得到验证。该积分参数有2个：血清EPO水平（<100U/L，赋予+2分；100~500U/L，赋予+1分；>500U/L，赋予-3分）和每月红细胞输注量（<8U，赋予+2分；>8U，赋予-2分）。>+1、-1~+1和<-1组患者的有效率分别为74%、23%和7%。首选单用重组人EPO，10000U/d，连用6周，无效者可再用6周或加用G-CSF，G-CSF用量按75μg/d→150μg/d→300μg/d每周递增，使WBC维持在（6~10）×109/L。有效患者，在达到最佳疗效后，G-CSF用量减为每周3次，重组人EPO间隔4周调整1次用量，改为每周5d→每周4d→每周3d至维持最佳疗效的最低用量。

　　刺激正常残存造血干/祖细胞和（或）改善MDS造血克隆的造血效率的药物

　　1．免疫抑制剂：

　　对于HLA-DRB1-15阳性、骨髓增生减低、染色体核型正常、IPSS/IPSS-R较低危组、存在有阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）克隆的患者和红细胞输注时间<2年且需要治疗的患者，可选用环孢素A（3mg·kg-1·d-1）和抗胸腺细胞球蛋白（ATG）（40mg·kg-1·d-1×4d）治疗。

　　2．免疫调节剂：

　　包括沙利度胺和来那度胺，后者已批准用于治疗5q-伴或不伴额外细胞遗传学异常且输血依赖的低危和中危-1MDS患者，推荐治疗方案为10mg/d，连用3周休1周。用药期间根据血常规调整剂量。P53基因突变是来那度胺治疗无效或治疗后失效的分子基础，如果存在有P53基因突变或P53蛋白高表达，则不再适宜该药治疗。

　　该患者IPSS预后分组为中危-1，IPSS-R预后分组为低危组，外周血表现为HGB和ANC低，此前无输血史，血清EPO150IU/L，按EPO疗效预测积分系统EPO治疗可能高效，于2011年11月1日开始用重组人EPO，10000U/d，皮下注射。用药1个月后HGB水平逐渐上升，用药2个月后血常规示：HGB118g/L，WBC3.83×109/L，PLT127×109/L。EPO逐渐减量至每周1次，HGB水平维持在115~120g/L，WBC和PLT亦基本稳定。2013年9月开始血常规示外周血3系逐渐下降。2013年12月4日门诊查血常规示：HGB70g/L，WBC1.25×109/L，NEC0.25×109/L，PLT76×109/L。2013年12月5日复查骨髓象示：增生活跃（-），粒系占0.390，原始粒细胞占0.060，红系占0.365，可见双核红细胞、核碎裂、花瓣红细胞，幼单核细胞占0.020，巨核细胞5个。染色体核型：46，XY，del（12）（p12）[9]/46，XY[11]。基因突变分析示：TET2基因c.T2604G/p.F868L（突变负荷82.6%）、P53基因c.G818A/p.R273H（突变负荷22.6%）和RUNX1基因c.G511A/p.D171N突变（突变负荷32.4%）。确诊为MDS-难治性贫血伴有原始细胞增多1型（RAEB1），IPSS预后分组为中危-2，IPSS-R预后分组为高危组。

　　患者用EPO治疗22个月后逐渐失效，外周血3系减少，骨髓原始细胞占0.060，染色体核型新出现del（12）（p12）克隆性异常，基因突变原TET2突变负荷增高，且新出现P53基因和RUNX1基因突变。

　　下一步治疗方案如何制订

　　异基因HSCT（allo-HSCT）是目前唯一可能治愈MDS的手段。Cutler等研究结果表明IPSS低危/中危-1患者在出现新的染色体异常、进行性加重的血细胞减少以及进展为更高IPSS危度时施行HSCT可获最大总体生存。该患者与其胞弟HLA为6/10相合，告知患者病情变化后，患者同意接受HSCT，但对单倍体HSCT存虑较多。因此，我们立即在中华骨髓库和中国台湾慈济骨髓库寻找合适供者。

　　较高危MDS患者的非HSCT选择

　　1．5-氮杂胞苷：

　　可用于所有的MDS患者，尤其是年龄小于75岁且不适合标准剂量化疗或HSCT的中危-2/高危MDS患者。推荐用法为75mg·m-2·d-1，皮下注射，连用7d，28d为1个疗程，至少连续使用4个疗程。

　　2．地西他滨：

　　适用于初治和治疗过的MDS，所有FAB亚型的原发或继发MDS及IPSS积分为中危-1、中危-2和高危MDS患者。推荐用法为20mg·m-2·d-1，静脉滴注，滴注时间在3h以上，连续治疗5d方案，28d为1个疗程，至少连续使用4个疗程。

　　3．以小剂量阿糖胞苷（Ara-C）为基础的C（H）AG方案：

　　Ara-C10mg/m2每12h1次，皮下注射，第l~14天；阿克拉霉素（ACR）5~7mg·m-2·d-1，静脉注射，第1~8天或高三尖杉酯碱2mg/d，静脉注射，第1~8天；G-CSF200μg·m-2·d-1，皮下注射，第1~14天。当ANC>5×109/L或WBC>20×109/L时，G-CSF暂停或减量。

　　最近，我们总结了地西他滨5d方案治疗56例RAEB患者的疗效，得出以下几点初步结论：

　　①按照IWG2006疗效评价标准，总有效[完全缓解（CR）+骨髓完全缓解（mCR）+血液学改善（HI）]率67.9%，其中，达CR10例（17.9%），单纯mCR8例（14.3%），mCR伴HI18例（32.1%），单纯HI2例（3.6%）；

　　②初次疗效反应，第1个疗程为68.4%，第2个疗程为28.9%，治疗有效患者一般在2个疗程后显现不同程度的疗效；

　　③在第1、2、3、4疗程后达最佳疗效患者比例分别为21.1%、44.7%、23.7%和7.9%，这也与此前其他研究得出的应在使用4个疗程后再来评价地西他滨疗效是一致的；

　　④药物不良反应，特别是骨髓抑制，主要见于前2个疗程，一旦患者获得疗效，后续治疗药物不良反应发生率在10%左右。

　　那么该患者是继续等待骨髓库合适供者筛查结果，还是在等待供者寻找结果同时进行"桥接治疗"呢？该问题国际上尚无共识，一般认为骨髓原始细胞比例≥0.100的患者，如果需进行无关供者HSCT，应进行"桥接治疗"。该患者在中华骨髓库找到8/10相合供者。那么患者是选择6/10相合的胞弟还是选择8/10相合的无关供者呢？最近，我国的一项研究证实，单倍体供者是那些无HLA全相合供者的MDS患者，特别是高危患者的选择。

　　该患者于2014年1月接受清髓性预处理方案的单倍体HSCT，移植后4个月血常规恢复正常，现仍为持续完全血液学、细胞遗传学和分子学缓解。