常被忽视的疾病——特发性肺纤维化

　　常被忽视的疾病——特发性肺纤维化

　　特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种病因不明，慢性进行性纤维化性间质性肺炎，“肺部有伤痕化”且是永久，病变局限在肺脏，好发于中老年男性人群，肺内部组织壁增厚，最终减少氧气供应造成呼吸短促，主要表现为进行性加重的呼吸困难，伴限制性通气功能障碍和气体交换障碍，导致低氧血症、甚至呼吸衰竭，预后差。

　　其肺组织学和胸部高分辨率CT(HRCT)表现为普通型间质性肺炎(UIP主要的IIPs有6种类型，包括IPF、特发性非特异性间质性肺炎(iNSIP)、呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病(RB－ILD)、脱屑性间质性肺炎(DIP)、隐源性机化性肺炎(COP)、急性间质性肺炎(AIP)。罕见的IIPs有2种类型，包括特发性淋巴细胞性间质性肺炎(iLIP)和特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症(iPPFE)。IPF是主要的特发性间质性肺炎中最为重要的一种类型。

　　在临床表现上有时候经常与COPD——另一个慢性肺部呼吸疾病混淆，和COPD不同的主要有两方面：一是肺部纤维化是吸气困难而COPD是呼气困难，二是肺部纤维化表现为肺部疤痕而COPD表现主要为肺气肿和慢性支气管炎。

　　虽说IPF起因不明，但是也与吸烟和吸入的气体有关。目前特发纤维化患者人群逐渐增大，不完全统计全世界约有500万人患者。且预后不良，中位生存期约为3年。

　　2个药的500万患者人群

　　目前市场上主要是Esbriet and Ofev两个药,都是目标轻-中度患者人群。这两个药物被批准都是根据主要终点用力肺活量FVC的减少。

　　尽管机制不同一个靶向炎症和纤维化因子TGF-β，一个靶向能够阻止纤维化的靶点，几乎同时上市的两个药物都显示相当的疗效——FVC平均每年减少100ml，该怎么选择？

　　—安全性？

　　尽管两个药相关不良反应多为轻度，但长期使用仍会影响生活质量，腹泻湿疹等可以有预防方法。但是根据上市后不良反应监测，有30%服用Pirfenidone的患者因胃肠道不良反应，恶心和食欲不振等而不耐受。这也是给了Nintedanib市场机会。

　　—服用方便？

　　Pirfenidone 需要每日三次服药，每次3片；而Nintedanib则只需每日2次服药，每次1片。未满足的临床需求：和所有慢性疾病的治疗目标类似。更有效——提高预后和更安全——减少不良反应和药物药物相互作用。

　　组合用药的趋势

　　联用在增强疗效的同时还要的是不良反应以及代谢，两药都是肝药酶P450的底物。与相关抑制剂的联用会增加两药的暴露量，还有给药频率也是要注意的。目前已上市的Esbriet 和 Ofev联用的临床试验正在进行 (Roche, NCT02598193; Boehringer Ingelheim, NCT02579 603)。 罗氏还在进行lebrikizumab与Esbriet 联用的试验(Roche, NCT01872689)。

　　特发肺纤维化管线产品——靶点各有不同

　　主要目标轻中度患者，但是由于疾病在轻中度时候不被重视，和常被误诊为COPD等，且确诊需要进行肺部阻止活检和胸部CT，不方便和较为昂贵，所以多数患者都是进展到中重度时候才被确诊。而此时药物治疗已不够有效，重度特发纤维化患者市场一直是一个空白的利基市场。

　　特发肺纤维化晚期管线

　　FG-3019，是FibroGen开发的靶向CTGF人源单抗，目标是减弱在组织重建和纤维化有重要作用的蛋白CTGF，CTGF位于TGFβ的上游，还调控着其他促纤维化作用且在患者中高表达。有pifenidone成功的先例，从靶点上来看成功性比较大。

　　Promedior’sPRM-151是Promedior 开发的靶向穿透素（PTX-2）的重组蛋白，PTX-2在损伤的组织中表现活性形式，认为如果能抑制PTX-2，则可以预防和反转纤维化，不仅在肺纤维化，还包括肝纤维化。算是另辟炎症蹊径，寻找了纤维化新的生物标记物。

　　Lebrikizumab是罗氏开发的靶向IL-13的人源单抗。IL-13即与TGF-β1一样在特发纤维化患者中高表达有促纤维化作用，且还可以独立于TGF-β1刺激胶原沉着和成肌纤维细胞。机制上来看作用更广了，但是这并不是IL-13抗体首次在特发纤维化患者中尝试，dectrekumab Novartis和tralokinumab Astra Zeneca都因达不到有效性放弃特发纤维化的开发了。

　　SAR-156597 是赛诺菲研发的靶向IL-4和IL-13的双抗。两个细胞因子都能激活STAT6的炎症通路，且对纤维化也有重要作用。如果抑制IL-13能在特发肺纤维化中证明成功的话，这个双抗也才有可能显示1+1>1。

　　BG-00011 是 Stromedix研发的靶向αVβ6整合素的单抗。肺特意性表达的αVβ6整合素通常在肺泡上皮细胞中表达很少，但当肺损伤和肺纤维化后表达量增加，激起TGF-β区域性表达和肺纤维化。与其他TGF-β抑制剂相比增加了肺特异性，能减少胃肠道不良反应。

　　BMS-986020是BMS研发的 lysophosphatidic acid溶血磷脂酸 (LPA)受体拮抗剂。  LPA受体在损伤进展到纤维化，不止是特发肺纤维化中很关键，而在小鼠模型中当敲除LPA1受体，能有效的阻止纤维化的进展。

　　MN-001(Tipelukast)是MediciNova研发的Leukotriene白三烯受体拮抗剂，这一靶点已在哮喘中显示出有效性和广泛安全性，是在特发肺纤维化中的首次尝试。与其他产品不同的是MN-001 (Tipelukast)患者人群是中重度患者。

　　研发合作为主

　　合作和卖项目也是不少大公司想涉足这一诱人市场的快速方法，不少小型制药公司在这IPF研发更活跃。IPF市场的主要竞争者罗氏也是当年靠收购买来进入IPF的市场机会。当年Esbriet的开发者InterMune在其上市后成为香馍馍，最终在2014年8月以83亿美元买下；2016年6月默克也通过与Afferent Pharmaceuticals签订限定协议，通过基因泰克买下Afferent所有发行股份，主要为获得管线包括特发纤维化药物AF-219。