儿童用药不良反应，你真的了解么？

　　儿童用药不良反应，你真的了解么？

　　药物不良反应（adversedrugreactions,ADR）是指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害和与用药目的无关的反应。药物是临床治疗疾病的重要手段之一，直接关系到患者和公众的生命健康及生命质量，同时药物的不良反应也是医疗界历来高度重视而又难以彻底解决的难题。

　　2010年第六次全国人口普查数据表明，我国大陆现有0~14岁儿童约2.22亿，占全国总人口比重的16.60%，从患病人数的总量看，每年患病儿童约占总患病人数的20%，如此庞大的儿童人口基数和患儿数量决定了我国儿童用药总体需求量大的现状。近年来，糖尿病、高血压、血脂异常和抑郁症等疾病在儿童及青少年中的发病率明显上升，疾病发病日益低龄化更加凸显了儿童用药的潜在需求。

　　目前我国儿科用药现状为：儿科专用药稀缺、临床用药选择性受限、用药成人化现象普遍、超说明书使用药物情况严重等。儿童患者在临床中是一个特殊的群体，特别是婴幼儿、新生儿和早产儿，其在解剖、生理、生化、病理和免疫等方面有着许多与成人明显不同的特点，对药物的吸收、分布、代谢、排泄、疗效和毒性反应等均有特殊反应。儿童药物的不良反应层出不穷，一直是全社会普遍关注的重点。

　　儿童生理特点对药效和药物代谢的影响

　　儿童生理特点对药效的影响

　　儿童血脑屏障的通透性较强，一些药物容易透过血脑屏障在脑组织中沉积引起神经系统反应，如氨基糖类药物对婴幼儿引起的中毒，此类药物是造成我国儿童耳毒性听力损伤的主要因素；新生儿及婴幼儿液体占体重比例大，对水和电解质代谢的调节功能差，易致脱水和电解质紊乱，如利尿剂可能引起低钠和低钾现象；儿童钙盐代谢旺盛且易受药物影响，服用苯妥英钠和糖皮质激素在影响钙盐吸收的同时还影响骨骼钙盐代谢，导致脱钙和骨质疏松，严重者甚至发生骨折，影响生长发育；许多激素和抗激素制剂会扰乱儿童内分泌，如糖皮质激素能够影响糖、蛋白质和脂肪代谢，长期服用导致儿童生长发育迟缓、身材矮小和免疫力低下等情况。

　　儿童生理特点对药物代谢的影响

　　在药物吸收方面，儿童由于胃酸过少，酸性药如苯巴比妥和苯妥英的生物利用度会下降，而碱性药物或酸不稳定药物如青霉素、氨苄西林和红霉素的生物利用度会提高；新生儿体表面积相对较大且皮肤角化层薄，药物经皮吸收能力是成人的数倍，故常有新生儿局部用药导致中毒的报道，如碘剂、水杨酸软膏和硼酸洗剂等。此外，在药物的分布方面，新生儿细胞外液量与细胞内液量的比值较高，易导致水溶性药物的分布容积增大，如庆大霉素和磺胺二甲基异唑等。

　　小儿肝肾发育不完善，对药物的代谢和排泄能力较低，药物不良反应情况相对高发。儿童的肝中所含细胞色素P450(CYP450)和结合酶缺乏且活力比成年人低得多，导致药物的清除半衰期延长，毒副作用增加。如儿童体内葡萄糖醛酸转移酶的不成熟，不能催化葡萄糖醛酸与氯霉素和与胆红素的结合，从而导致胆红素血液浓度升高和氯霉素在小儿体内积累，易导致小儿核黄疸和灰婴综合征。

　　儿童肾脏排泄功能尚未成熟，如足月儿肾小球滤过率是2-4mL/min，而早产儿仅为0.7-0.8mL/min，8-12个月的婴儿肾排泄与较大儿童的相当。故儿童服用药物后肾脏的清除是延迟的，需要减少服药剂量，否则易致蓄积中毒，如氨基糖苷类抗生素的肾毒性。

　　临床儿童用药现状

　　儿童专用药物的种类与数量较少

　　儿童作为药品消费的一个特殊群体，有巨大的消费市场。我国儿童用药市场总规模发展已愈200亿元人民币，且年增长率高达7%。儿童用药领域也已经从传统的抗感冒药、抗感染药、止咳平喘药、止泻药和维生素类药扩展到了中枢神经系统用药、降胆固醇和降糖药等领域，但知名度较高的儿童用药品牌多为外资和合资企业品牌。

　　在我国现有的6000多家制药企业中，仅10余家制药企业专门生产儿童用药。相对于成人用药，儿童药物的研发对安全性评价试验的要求较高且临床试验研究困难更大，导致研发难度和研发投入相对较大；儿童用药规格往往较成人小，定价相对较低。上述诸多因素导致了儿童药品的研发积极性不高、生产儿童药物的厂家较少、儿童专用药物的品规和剂型不足等现状，尤其是满足临床需要的特殊规格和特殊剂型更为缺乏，国产儿童用药发展相对滞后。

　　资料显示，国内市场90%的药品没有儿童剂型，常用的3000多种药品中，儿童专用药物品种数占儿童所用药物比例的3%，处方药中儿童专用药物占儿童所用药物比例只有1.93%，非处方药中儿童专用药物占儿童所用药物不到20%。对2010版《国家基本药物目录》统计发现，化学药物部分有288种口服药物，儿童专用药物只有1种，儿童可用药物有207种中，有新生儿用药说明书的仅19种；中成药部分有9种，剂型以颗粒剂为主。

　　儿童药物的临床应用现状

　　《中华人民共和国药品管理法》规定，药品的说明书必须注明药品的适应症或者功能主治、用法、用量禁忌、不良反应和注意事项等。由于缺少儿童方面的临床研究数据，目前大部分药物说明书中并没有写明儿童服用的禁忌、不良反应及注意事项等内容，对儿童的服用量只是用“儿童酌减”和“谨遵医嘱”等模糊字眼。由于缺少科学详细的用药信息等因素，导致儿童临床用药存在诸多不合理现象，如超说明书用药、不合理选药（滥用抗菌药物和解热镇痛药等）、用药剂量不精准、给药途径不合理（如过度使用静脉输液）和联合用药等。

　　调研发现，临床中儿童药物的用量常以成人用药量为基础并酌情减量，此种通过将成人剂量变少等方式确定儿童服药量的做法容易造成服药剂量不准确、药物稳定性破坏等结果，以上诸多因素均会不同程度的增加儿童用药不良反应发生几率。

　　儿童用药不良反应发生率较高

　　由于临床用药的复杂性以及儿童自身对不良反应不能主观表达等客观因素，儿童用药后的不良反应容易被忽视或误判，直接影响药物疗效和不良反应的观察，甚至产生药源性疾病，致使儿童用药不良反应率居高不下。

　　相关资料显示，每年儿童患者占总就诊人数的比例高达20%，因药品不良反应死亡的人群中儿童人数竟有1/3之多。统计发现，儿童药物不良反应发生率约为12.9%，新生儿更是高达24.4%，是成人的2-4倍。

　　药品不良反应对儿童造成的伤害相比成人更为严重，如我国7岁以下儿童因不合理使用抗生素造成耳聋的数量多达30万，占聋哑儿童总数的30%—40%。儿童用药不良反应发生率如此之高，已成为儿科临床中不可忽视并亟待解决的难题。

　　儿童用药常见的不良反应

　　据统计，儿童用药不良反应发生率从高到低的药物依次为抗感染类药物、电解质平衡药、化痰止咳药和解热镇痛药等。化学药品不良反应的发生率要高于中药和生物制剂，较多的不良反应主要集中在抗菌药物、中枢神经系统用药和抗感冒药。例如抗感染药阿奇霉素、炎琥宁、头孢硫脒和红霉素等，多以胃肠道损害等不良反应为主。

　　严重不良反应的表现以过敏性休克、过敏样反应和呼吸困难等严重过敏反应为主，其次为心血管系统的损害,表现为心-呼吸衰竭和紫绀。口服制剂则以胃肠系统损害、皮肤及其附件损害、中枢及外周神经系统损害为主；注射剂所引起的不良反应，常表现为皮肤及其附件损害、胃肠系统损害和全身性损害。

　　按照药物类别及给药途径分，化学药口服制剂的不良反应多表现为恶心、皮疹、呕吐、头晕、瘙痒、头痛、腹泻、腹痛、口干和咳嗽等；化学药注射剂的不良反应多表现为皮疹、瘙痒、恶心、呕吐、胸闷、过敏反应、头晕、心悸、寒战和发热等。中成药口服制剂的不良反应多表现为恶心、腹泻、皮疹、呕吐、腹痛、瘙痒、头晕、胃不适、口干和头痛等，中药注射剂的不良反应多表现为皮疹、瘙痒、胸闷、恶心、心悸、寒战、过敏反应、头晕、呕吐和呼吸困难等。

　　根据2011-2013年的国家药品不良反应监测数据看，总体上儿童药品不良反应报告比例略低于国家儿童的人口比例，呈较为平稳的趋势。儿童不良反应的发生与其生长发育状况密切相关，年龄越小发生率越高，男童高于女童。

　　据统计，6岁以下儿童的不良反应上报比例为40%以上，其中1—3岁儿童不良反应的发生率最高，其次为1岁以下患儿，6岁以上患儿不良反应的发生率明显降低。2014年药品不良反应监测年度报告显示，14岁以下儿童不良反应报告比例占10.5%，其中化学药占81.2%、中药占17.3%、生物制品占1.5%；按药品剂型统计：中注射剂占60.9%、口服制剂占35.2%、其他制剂占3.9%；按给药途径统计：静脉注射给药占57.8%，其他注射给药占3.0%，口服给药占36.2%，其他给药途径占3.0%。

　　《药品不良反应信息通报》是由国家药品不良反应监测中心不定期发布的，能够及时反馈收集到某些药品可能存在的安全隐患信息，截至2015年12月11日，国家药品不良反应监测中心共发布69期。

　　其中以“儿童用药问题”或“儿童严重病例分析”为专题进行的统计分析有5期，分别如下：

　　第38期“细辛脑注射剂的严重不良反应/事件病例报告”中，14岁以下的儿童患者达466例，占严重病例的65.64%，其中6岁以下儿童严重病例高达387例，占全部儿童严重病例的83.05%。主要不良反应表现为过敏性休克、过敏样反应和呼吸困难等，其中过敏性休克107例，占细辛脑注射剂过敏性休克报告总数的63.69%。

　　第43期“8146例维生素K注射液不良反应/事件报告”中，有1715例儿童不良反应的病例，占比21.05%，发生严重不良反应/事件的病例报告为295例，占严重病例报告的33.00%”。

　　第48期“喜炎平注射液”涉及14岁以下儿童患者病例报告的有1048例，占报告总数的71.00%，其中严重病例报告28例，占比57.14%，报告中主要不良反应表现为过敏样反应、过敏性休克、紫绀和呼吸困难。

　　第49期“酸氨溴索注射剂的严重过敏反应”报告分析显示，该产品在临床上存在不合理使用的现象，此现象在儿童病例中尤为突出。79例儿童严重不良反应/事件的病例报告中，用药剂量超出盐酸氨溴索剂量范围的51例，占严重病例的64.56%。

　　第69期“警惕注射用头孢硫脒引起的过敏性休克及儿童用药风险”报告中显示6岁及6岁以下儿童注射用头孢硫脒不良反应病例报告1677例，占该品种不良反应总报告数的28.9%，主要累及皮肤及其附件损害（占60.6%）、全身性损害（占12.6%）和胃肠系统损害（占7.4%），临床主要表现为皮疹、瘙痒等过敏反应；严重不良反应主要累及全身性损害（占29.7%）、皮肤及其附件损害（占26.9%）、呼吸系统损害（占11.6%），临床主要表现为过敏性休克、过敏样反应、皮疹、瘙痒、寒战、高热和呼吸困难等。分析显示，有904例儿童患者（占53.9%）的用药频率为一日一次，不符合药品说明书规定的2—4次给药，其中18例儿童患者用药剂量超过说明书规定的每日最大剂量。

　　减少儿童用药不良反应发生的对策

　　政府监管及政策鼓励

　　近年来国家相继出台了《中国儿童发展纲要（2011-2020》、《国家药品安全十二五规划》、《关于保障儿童用药的若干意见》和《中国儿童普通感冒规范诊治专家共识》等法规指南。法规明确指出，鼓励儿童专用药品的研发和生产，尤其重视儿童专用药品安全性相关内容的研究，同时还明确了加强并重视儿童临床用药的合理性研究。笔者认为，完善适合我国国情的法规政策是促进儿童用药的研究、生产及临床合理使用，从源头及全过程链降低儿童用药不良反应发生率的重要举措之一；同时，相关监管部门推动法规的落地执行，则是保障儿童用药安全的必要条件。

　　此外，加强专业指导，促进成立专门组织，负责指导儿童用药的研究开发并加强日常监督管理；推动儿童用药临床试验专用平台建设和研发团队能力建设、提高受试者参与度，为儿童药物的研发提供专业指导；加强儿童临床试验研究的伦理审查，保护儿童权益；建立儿童药品研发-审评交流平台，为儿童药物注册申请人与审评审批机构就儿童药物研究开发提供顺畅和充分的沟通渠道，以设定最为合理的临床研究方案，降低儿童临床试验安全风险，减少不必要的儿童受试与资源浪费；制订儿科药物研究规划，保证儿童用药研究工作推进的科学性和持续性。

　　综上，建议国家建立相关的专业队伍和专用平台，在儿童药品的研发、审评审批及临床应用和监督管理过程中，加强对儿童药品研发中的安全性数据考察和临床应用过程中药物不良反应信息的整理分析，合理指导儿童药品的研究开发和临床应用。

　　此外，给予儿童药物研发企业一定的鼓励措施，激励儿童药物研究开发，解决因儿童药品短缺所致的超药品说明书用药等问题，从源头上控制儿童用药风险系数、降低儿童用药不良反应发生率。

　　规范儿童临床合理用药

　　提高医疗机构对儿童用药的安全培训意识，将有关儿童安全用药权威规范的相关信息及时提供给儿科医师、药师和有关从业人员，给患儿提供专业的药学服务和精准的临床服务，促进临床规范和合理用药。医生应综合根据年龄和病情等因素，为患儿慎重用药，妥善制定包括给药途径、给药剂量、给药时间和疗程长短等系列用药方案，患儿家长需对用药有较清楚的理解。同时医疗机构应对儿科用药情况有严格的要求和监控，在用药过程中仔细观察并权衡利弊，判断药物的疗效和不良反应，随时修订并完善用药方案。发现不良反应时应详细记录并及时报告，定期进行数据整理和分析，对不良反应频发的药物应研究制定专门的处理措施。

　　结合儿童用药特点开展药物研发和生产

　　研发机构和企业应积极开展儿童药物的研发和生产，尤其重视临床前的安全性研究工作，同时权衡安全性和有效性研究结果。规范儿童药物上市前的临床研究并积极参与国际等多中心临床试验，获得更大样本量的儿童用药人群信息。

　　儿童药物研发中，应结合原料药自身的理化特性和儿童的生理心理特点，加强新品种剂型的开发，开发适合儿童心理的药品。例如，口服制剂应特别注意准确定量、矫味和吞咽难易等问题，增加患儿用药的顺应性；对于非口服制剂，应考虑儿童的智力水平、协同能力和疼痛厌恶等特点；如，针对吸入制剂，应设计适宜的吸入装置，适应儿童吸气峰流量小和协同性差的特征；再如，经皮给药可有效避免针头恐惧症、首过消除和胃肠道不良反应等问题，适合儿童给药。

　　此外，儿童药品的说明书应根据广泛和确切的儿童人群研究信息而制定，语言要明了清晰、易于理解，应既便于医师处方又利于患儿家属正确用药，为儿童用药安全奠定基础。

　　强化上市后评价与监测，健全儿童药物不良反应监测体系

　　儿童用药上市后评价与监测对保证儿童用药安全、指导和规范临床合理用药具有重要意义。建议通过建立健全的儿童用药再评价体系，对上市后药品，尤其是《国家基本药物目录》中儿童常用药品开展质量、药效和安全性再评价，保障儿童用药安全有效，有效防范不良反应的发生。

　　建议政府投入专项资金，完善儿童药物再评价体系和药物发放使用后跟踪制度，将常用于儿童的药物制定风险登记制度，建立全国范围内信息共享、高效联动的不良反应和不良事件预警机制，实现实时数据分析和药品风险预警管理。同时，因我国人口基数大、地域辽阔、地区发展不均衡等现状，建议有目的性地开展区域性儿科药物流行病学研究课题，解决地区差异的影响因素。

　　此外，药品生产企业应在企业内部设置专门的不良反应监测机构，配置有相关资质和工作能力的工作人员，在加大对药品不良反应收集力度的基础上，对企业自行收集的和监测机构反馈的数据以及国外相关安全性信息进行评价、分析，综合权衡产品的获益与风险，定期撰写报告上报监管部门；医疗机构也应重视儿童用药不良反应监测专家队伍的建设，加大儿科临床药师在不良反应监测中的作用。

　　总结分析

　　就目前我国儿童药物的研发生产、临床使用和监督管理现状分析，建议一是从政策上鼓励儿童药物的研发和生产，解决因药品短缺所致的不良反应发生情况；二是从监管上重视儿童药物安全性研究数据和临床安全性应用信息的汇总分析，合理指导儿童药物的研究开发和临床应用；三是加强专业人员的培养和队伍建设，保障儿童用药安全并有效降低不良反应发生率；四是强化儿童药品上市后的评价与监测，健全儿童药物不良反应监测体系，控制不良反应的发生并降低不良反应而导致的各种损失。