纵论晚期胃癌“三生三世”，为迎转化治疗“十里桃花”

　　根治性手术是胃癌患者达到治愈的唯一手段，但很多晚期胃癌患者初诊时已失去手术机会，转化治疗为这些患者带来了新希望。转化治疗的方案、价值、适用人群、应用时机等也是近年胃癌治疗领域讨论的热点。日本胃癌学会（JGCA）年会是全球胃癌领域关注的学术盛会，第89届年会（2017JGCA）于3月8-10日在广岛召开。期间，胃癌转化治疗专场论坛，由T.Sano教授和Y.Kodera教授主持，5位中日专家围绕晚期胃癌转化治疗的研究进展、策略和争议话题进行了深入探讨。本文总结专家观点与读者分享。

　　Ⅳ期胃癌转化治疗：国际回顾性队列研究的启示

　　化疗使Ⅳ期胃癌患者的总生存（OS）达到约13~16个月，而转化治疗可使患者OS进一步显著延长。日本岐阜大学肿瘤外科K.Yamaguchi教授指出，Ⅳ期胃癌患者在转移灶部位、数量、深度和广度等方面都存在多种复杂情况，不能以一种治疗方案一概而论。制定Ⅳ期胃癌患者转化治疗策略，如下3点非常关键：①了解治疗策略中的问题和小型队列研究的初步结果；②对Ⅳ期胃癌进一步分类有助于明确获益人群，同时可借鉴国际回顾性队列研究结果；③设计前瞻性研究以验证转化治疗方案的获益。

　　K.Yamaguchi教授介绍了一项对岐阜大学和广岛大学259例Ⅳ期胃癌患者的回顾性分析：92%患者一线采用S-1为基础的联合化疗方案，其中84例（28.3%）通过转化治疗获得切除术机会，OS达30.1个月（图1）；R0切除率为48.8%，R0切除患者OS达41.3个月；术后S-1单药或联合方案的OS均超过2年。该分析提示，对于强化化疗获益明确、可进行R0切除的Ⅳ期胃癌患者，采用MDT能够改善其生存。中日韩联合进行的国际回顾性队列研究CONVO-GC1正在如火如荼地进行中，将为转化治疗中的热点争议提供答案。

　　胃癌腹膜转移转化治疗的治疗策略和获益方案

　　日本东京大学H.Ishigami教授介绍了腹膜转移（P1）或腹腔游离癌细胞检查阳性（CY1）胃癌患者腹腔联合系统化疗后，行切除术的研究进展。他指出，在指南推荐的Ⅳ期胃癌化疗方案基础上，还应确定EBV、微卫星不稳定（MSI）、基因组稳定（GS）和染色体不稳定（CIN）等更全面的分子分型，从而制定个体化治疗策略。

　　PHOENIX-GC研究对比了S-1联合紫杉醇（静脉加腹腔灌注，IP方案组）和S-1联合顺铂（SP组）治疗胃癌腹膜转移（P1）的疗效，结果表明：IP组和SP组OS分别为17.7个月和15.2个月，未达显著差异，但校正腹水基线后差异显著。CY-PHOENIX试验在P0CY1胃癌患者研究表明，IP方案治疗后1年OS率达84.2%；94.7%患者IP方案治疗后腹水细胞学转阴。另一项回顾性研究评价了2005-2011年间东京大学100例P1或CY1胃癌患者采用IP方案治疗达显著临床反应后进行手术的疗效和安全性，结果显示手术组患者OS达30.5个月，而非手术组仅为14.3个月，组织学反应为2、3级者OS（39.9个月）则较1a、1b级者（26.1个月）更好。因此，IPPTX联合S-1/PTX可通过清除腹腔游离癌细胞而发挥治疗作用，被证实为腹水细胞学阳性胃癌患者的前景治疗选择。

　　Ⅳ期胃癌：P0CY1和PAN患者的治疗策略

　　日本兵库医学院T.Oshima教授总结了2008年6月至2016年5月间142例Ⅳ期胃癌患者的治疗情况，其中包括19例P0CY1、45例腹膜转移、13例肝转移、37例淋巴结转移。术前化疗患者的总体OS为791天，5年OS率为33.6%；不同转移灶部位的OS和3年OS率存在差异，肝转移3年OS率达59.5%，而P1则仅16.6%。进一步分析显示，P0CY1患者术前化疗+胃切除术可延长OS至1444天，3年OS率达80.0%；而腹主动脉旁淋巴结转移（PAN）患者若治疗前PAN数量≤3个，进行辅助化疗（SP/SOX/DCS）+D2切除的5年OS率可达72.9%，若治疗前PAN数量≥4个，则预后不良。总之，术前化疗联合手术切除可显著改善P0CY1和PAN患者总生存。

　　胃癌肝转移手术干预：哪种患者能够获益？

　　日本大阪大学Y.Kurokawa教授通过回顾指南和研究结果对胃癌肝转移手术干预获益问题进行了探讨。他指出，对于肝转移切除术，日本胃癌治疗指南和日本结直肠癌研究学会（JSCCR）指南有不同推荐。2004年一项研究显示，结直肠癌1~3处肝转移手术切除有更长生存。NCCN2017指南基于回顾性研究证据对肝转移切除术进行了推荐。

　　日本研究者2012年一项对胃癌肝转移手术治疗疗效的研究提示：实体瘤转移和cT1~2分期可能是肝切除术后预后良好的指征。2015年一项胃癌肝转移切除术后长期转归的多中心分析表明，术后患者OS达31个月，5年OS率为31.1%，5年RFS率为30.1%。分析进一步显示，无浆膜侵袭、转移灶＜3个、转移灶最大直径＜5cm可能是肝切除术后预后良好的指征。2016年一项系统性回顾分析同样表明，胃癌肝转移手术切除有更好的生存，而分次还是同步手术则无显著差异。JGCA指南工作组认为，胃癌肝转移切除术可以在仔细筛选患者后进行。但肝切除的指征和时机仍有一些问题有待讨论。目前，EORTC和JCOG正在联合进行胃癌肝转移的多中心前瞻性临床试验以明确手术切除的最佳指征。

　　晚期胃癌转化治疗的国际学术前沿动态暨中国经验

　　北京大学肿瘤医院季加孚教授强调，对于Ⅳ期胃癌的方案优化和患者选择，我们目前急需进行临床试验和数据交流。中国胃肠肿瘤外科联盟的数据显示：2014-2015年我国70个中心共进行了61646例胃癌手术，其中局晚期胃癌患者占72%。中国的胃癌转移患者中71%为腹膜转移，显著多于日本和韩国。在临床试验方面，回顾性国际多中心CONVO-GC1研究正在收集数据，旨在探索转化治疗对Ⅳ胃癌患者的疗效。

　　目前此研究共收集1479例Ⅳ期胃癌患者，其中，1409例患者接受了探索性旁路手术或非R0胃切除术，70例患者实行了R0胃切除术。其中72%的患者发生腹膜转移，41%的患者表现为腹腔游离癌细胞检查呈阳性(CY+)，31%的患者呈现腹膜癌结节。肝脏、肺、卵巢转移分别为16%、2%和5%。很显然，以CY+为主。

　　肿瘤分期方面，几乎75%的患者为T4期，是T2和T3期患者总和的3倍。T4a、T4b、T3和T2患者的比例分别为65%、10%、23%、和2%。N3a、N3b、N2、N1、N0患者的比例分别为30%、13%、30%、18%、9%。

　　术前治疗策略方面，北京大学肿瘤医院的数据显示，60%的患者接受S-1为基础的系统化疗，主要以S-1联合奥沙利铂（SOX）方案为主。以RECIST评价标准评估术前化疗疗效，发现接近半数患者达到部分缓解，完全缓解率为1.6%，部分缓解率为45.9%，疾病稳定率为21.3%。无腹膜转移或腹腔细胞学阴性患者的术式分别为：远端胃切除术（DG）36.1%、全胃切除术（TG）59.0%、部分胃切除（PG）4.9%；术后治疗方面，与术前化疗方案相似，大部分患者接受SOX化疗（41%），一半以上的患者总疗程超过4个周期（56.0%）。季加孚教授指出，目前转移性胃癌不再是手术治疗的禁区，而患者或适应证的选择可能较以往更为重要，有效的常规治疗是转移性胃癌患者手术治疗的关键。

　　季教授指出，在未来的临床实践中，临床医生应该更加精细地识别Ⅳ期患者，期望在未来，研究者能够依据疾病精准分层制定个体化的多学科综合治疗策略。

　　编者小结

　　即便对于最初无法切除的晚期胃癌患者，术前积极接受S-1为基础的联合化疗方案，有可能获得行根治性手术切除的机会。IPPTX联合S-1/PTX可通过清除腹腔游离癌细胞而发挥治疗作用，做为腹水细胞学阳性胃癌患者的前景治疗选择。术前化疗联合切除术可显著改善P0CY1和PAN患者总生存。

　　未来怎样更为精确地筛选出适合接受转化治疗的患者，如何选择最佳的转化治疗方案，必将成为临床研究的重点，从而为改善晚期胃癌患者的预后带来新的契机。胃癌转化治疗的队列研究CONVO-GC1，目前正在如火如荼地进行，期待大家的积极参与，共同为Ⅳ期胃癌患者的合理治疗提供循证依据。