第14届欧洲神经内分泌肿瘤年会报道

　　2017年3月9-11日，第14届欧洲神经内分泌肿瘤年会在西班牙巴塞罗那召开，作为神经内分泌肿瘤诊治领域的最高水平的学术会议，由欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）主办的这次会议吸引了超过1500名与会者参加，参会者包括了肿瘤内科、消化内科、外科、内分泌科、病理科、影像医学科、核医学科、护理学等多学科的专家学者。本届大会收到摘要336篇，内容涵盖了基础与转化研究、流行病学、生物标志物、病理、内外科、介入及核素治疗、病例报道等各个方面，其中来自中国的摘要共47篇，数量为历年之最。为期三天的会议里，来自各国的相关领域的学者们通过大会报告、专题会议、病例讨论、壁报展示等多种方式分享了神经内分泌肿瘤诊治领域过去一年的最新进展。笔者在此将会议的部分精彩内容报道如下。

　　流行病学

　　来自美国的JamesYao教授更新了基于美国SEER数据库的神经内分泌肿瘤自2004-2012年的发病率，结果提示神经内分泌肿瘤的发病率依然在持续上升，从2004年的5.25/10万人上升到了2012年的6.98/10万人，不同部位，不同分级和分期的肿瘤都显示出类似的上升趋势。

　　基础研究

　　今年的ENETS年会上，近几年在其他肿瘤治疗领域大放异彩的免疫治疗再度回到大家的视野。来自以色列的MichalLotem教授做了大会第一个主题报告“免疫系统与癌症”，为大家系统梳理了肿瘤免疫治疗发展的历史脉络，随后来自美国的MatthewKulke教授做了“神经内分泌肿瘤的免疫系统与异质性”的报告，重点分析了目前最受临床关注的免疫治疗靶点PD-1/PD-L1/PD-L2在神经内分泌肿瘤的表达异质性，不同类型神经内分泌肿瘤组织淋巴细胞浸润的异质性以及不同类型神经内分泌肿瘤的基因突变与淋巴细胞浸润的关系，为有针对性地设计神经内分泌肿瘤免疫治疗临床实验阐明了初步方向。

　　今年大会基础研究领域另一项重磅研究是来自意大利的AldoScarpa教授所做的“胰腺神经内分泌肿瘤全基因组测序”的报告，这项刚发表于Nature的研究通过全基因组测序，发现了胰腺神经内分泌肿发生发展过程中的关键突变基因，和涉及的关键信号通路，包括染色质重塑、DNA修复、mTOR信号、端粒维持相关通路，在此基础上进一步将胰腺神经内分泌肿瘤分为了三个亚型，其中最有意思的是第三个亚型，这个亚型是最困扰临床医生的G2级胰腺神经内分泌肿瘤，这部分肿瘤生物学行为与临床预后差异很大，而这一研究指出缺氧和代谢重构相关基因的改变可能是预测这一亚型肿瘤临床生物学行为的重要标记物。

　　病理学

　　今年会议的病理学部分重点介绍了即将发布的2017版WHO胃肠胰神经内分泌肿瘤病理分类和分级的两大更新。

　　第一个更新是针对2010版中“混合性腺神经内分泌癌（mixedadenoneuroendocrinecarcinoma）”的命名更新，在2017版里，把这类肿瘤的名称更新为“混合性神经内分泌/非神经内分泌肿瘤(mixedneuroendocrine-non-neuroendocrineneoplasm)”，这个更新的重点在于指出这类混合性肿瘤既可能是两种癌的混合，也可能是分级高的“癌”与分级低的“瘤”的混合，无论是何种混合方式，每一组分各自应该占有大于等于30%的比例，病理报告里需要分别按照两种不同肿瘤成分各自进行分级诊断。

　　第二个重要更新是在胰腺神经内分泌肿瘤里，正式分出了分化好的G3级NET，也就是中国病理学家们在2013年的胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识里面提出来的“高增殖活性的NET”，这一类型的NET与G3级NEC的关键区别在于肿瘤分化好，免疫组化不表达p53基因，也不存在RB抑癌基因的缺失，Ki-67指数通常在20%到55%之间。病理学的这两个更新反映了病理学家们对神经内分泌肿瘤异质性越来越深入的认识，更加精确的病理诊断也必将影响到临床治疗的策略。

　　内科治疗

　　今年的ENETS年会上，没有新的III期药物临床试验数据发布，唯一入选口头报告的新药临床试验来自于我国军事医学科学院附属医院消化肿瘤内科徐建明教授牵头的多中心“索凡替尼治疗进展期神经内分泌瘤的开放性单臂Ib/II期临床研究”。索凡替尼（Sulfatinib）是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，可以选择性地阻断VEGRR1/2/3、FGFR1和CSF1R多个靶点。该研究共纳入81名晚期NET患者，其中胰腺NET41例，胰腺外NET40例。患者均接受300mg索凡替尼每日一次口服治疗，直到疾病进展或不能耐受。研究纳入的大多数患者均为G2（79%），65%既往系统治疗失败。截至2017年1月，共有13例患者达到部分缓解（PR），61例患者疾病稳定（SD）。索凡替尼治疗的ORR为16.0%，而DCR高达91.4%。值得关注的是，11例既往抗血管生成靶向药物治疗失败的患者也可从索凡替尼治疗中获益（3例PR，8例SD），提示索凡替尼在这类患者中仍有治疗活性。安全性方面，索凡替尼治疗的≥3级不良事件发生率为63%，最常见的有高血压、蛋白尿和高尿酸血症，但总体可防可控。

　　内科治疗领域其他值得关注的内容包括德国的MariannePavel教授所做的“肺神经内分泌瘤治疗进展”的报告，系统梳理了肺神经内分泌瘤目前治疗药物的选择，指出依维莫司是目前有前瞻性临床研究证据用于肺典型类癌和非典型类癌的唯一药物，SSA类药物单药或者与依维莫司联用、与化疗药物（如替莫唑胺）联用、PRRT以及免疫治疗是正在研究的方向。来自意大利的NicolaFazio教授则借鉴肾癌与结肠癌领域的相关研究，提出在靶向药物或者SSA类药物治疗神经内分泌肿瘤达到疾病控制稳定（SD）后，是否可以采用间歇用药或者用低剂量药物维持治疗的方式达到治疗、副作用控制和降低治疗费用的目的。

　　中国之声

　　今年ENETS年会共收到中国研究者投出的摘要共47篇，较去年的40篇数量上略有上升。投稿内容涵盖了基础研究、流行病学、病理学、生物标记物、影像、内科治疗、外科治疗各方面，其中多中心研究11篇。中山大学附属第一医院、复旦大学附属肿瘤医院、复旦大学附属中山医院、北京大学肿瘤医院、中日友好医院、中国医学科学院肿瘤医院等国内一批较早开展NENMDT诊治的医院依然是向大会投稿最多的单位。此外，随着近年国内医疗界对这个少见肿瘤的关注度不断提高，ENETS年会上也出现了越来越多中国新面孔。

　　今年ENETS年会，中国团队投出的摘要一篇获得口头发言，三篇获得在今年大会新设置的PosterWalks环节展示的机会，四篇在大会最后总结部分的“OverviewofBestClinicalandBasicScienceAbstracts”被点评。

　　获得口头发言的摘要为军事医学科学院附属医院消化肿瘤内科徐建明教授牵头的多中心“索凡替尼治疗进展期神经内分泌瘤的开放性单臂Ib/II期临床研究”，初步结果显示索凡替尼在治疗晚期NET上具有良好的疗效和安全性。获得PosterWalks展示的三篇摘要第一篇是来自第二军医大学附属长征医院普外科邵成浩教授团队的基础研究，通过基因芯片检测胰腺神经内分泌瘤和瘤旁正常组织的长链非编码RNA（LncRNA）表达谱，提示差异表达的LncRNAs可能是pNET诊治的潜在生物标志物。

　　第二篇是来自于北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科李洁教授牵头的多中心回顾性研究，分析了胃食管结合部神经内分泌肿瘤的临床病理特点，提示这一特殊部位的肿瘤生物学行为较为恶性。

　　第三篇是来自于中山大学附属肿瘤医院胃外科王玮医生的研究，通过分析来自广州市五家大型医院的胃肠胰神经内分泌肿瘤多中心数据，建立了有效预测肿瘤总生存的Nomogram模型。

　　在大会“OverviewofBestClinicalandBasicScienceAbstracts”被点评的四篇摘要则分别为中日友好医院谭煌英教授团队对中日友好医院单中心710例神经内分泌肿瘤的临床特点分析；中山大学附属第一医院陈洁教授牵头的多中心回顾性研究，分析了中国小肠神经内分泌肿瘤不同于西方的临床病理特点；西安交通大学附属第一医院李恩孝教授团队报道了PD-L1/PD-1在胃肠胰神经内分泌肿瘤及肿瘤组织浸润淋巴细胞的表达及其与预后的关系；浙江大学附属第一医院方维佳教授团队报道了术前血中性粒/淋巴细胞比率（NLR）对胰腺神经内分泌瘤术后无复发生存（RFS）及淋巴节转移的预测价值。

　　除上述研究外，复旦大学附属肿瘤医院虞先濬教授团队比较了pNET术前穿刺活检病理与术后手术标本病理Ki67指数的差异，指出穿刺活检病理有可能低估肿瘤的Ki67指数；复旦大学附属中山医院纪元教授团队对胃神经内分泌肿瘤病理特征、楼文晖教授团队对血清CgA在非功能性胰腺神经内分泌肿瘤的临床应用进行了深入探讨；北京大学肿瘤医院于江媛教授团队对胃和胰腺神经内分泌肿瘤68Ga-DOTA-TATE和18F-FDGPET/CT影像特点的比较分析；中山大学附属第一医院谢晓燕教授团队对肝转移性神经内分泌肿瘤超声影像特点的探讨；中国医学科学院肿瘤医院赵宏教授对肝转移灶不可切除的中肠NET是否有必要切除原发灶的系统性回顾分析；北京大学第三医院原春辉教授对胰腺神经内分泌肿瘤肝转移灶手术与非手术治疗比较的Meta分析；福建医科大学协和医院黄昌明教授团队对胃神经内分泌肿瘤术后复发风险因素的探讨等研究均可圈可点。

　　纵览今年中国团队的研究，较去年无论从投稿数量及质量上均有更大的进步，多中心合作研究依然是趋势。临床流行病学研究一方面无论单中心还是多中心，纳入的样本量均越来越大，新的统计学模型开始在大样本分析中发挥作用；另一方面鉴于神经内分泌肿瘤的部位异质性，不断增大的样本量也有利于各研究团队对不同部位神经内分泌肿瘤的临床特点进行深入细化的研究。新药研发方面索凡替尼迈出了重要的一步。外科治疗、影像、生物标记物、病理等领域也各具亮点。

　　总结

　　纵观今年的ENETS年会，总体而言突破性的亮点不多。免疫治疗研究重回大家视野，胰腺神经内分泌肿瘤全基因组测序结果发布，2017版WHO胃肠胰神经内分泌肿瘤病理分类和分级的更新是最大的亮点；今年的ENETS年会，中国之声也受到越来越多的关注，中国研究者们正在一步步脚踏实地地走向神经内分泌肿瘤研究的国际舞台。