业内事件 | 「氯氮平投毒案」背后的三个学术问题

　　师某林是云南省通海县某食品厂的一名工人，因为年底每天经常加班加点，累得精疲力尽。2016年元旦到来之际，师某林非常渴望老板能放假几天，但是却未能如愿。敢怒不敢言的他看见家中自己曾经服用的治疗精神疾病的药物「氯氮平」，想起服用后四肢无力的情况，他逐渐兴奋起来，想到了一个自认为绝佳的办法……

　　2016年1月1日上午，照例来到食堂吃早餐的师某林和工友们打过招呼后，借盛早餐之机将事先准备好的10余颗「氯氮平」药片用手指碾碎后投放进米线汤内。原来这就是师某林自以为绝佳的「计谋」，他想让工友们集体出现头晕、乏力等「无力工作」的症状，从而逼迫老板放假休息。为不引起他人怀疑，他还故意盛了一碗早餐吃下。不过这可害苦了之后来用餐的工人徐某德、陈某会、普某兰等七人，他们吃过米线后，相继出现头晕、心乱、嗜睡等中毒症状……

　　氯氮平是首个针对精神分裂症研发的第二代抗精神病药，以其卓越的疗效在精神障碍治疗领域拥有重要地位，但被用于「投毒」则极为少见。以下将围绕这一特殊案件，对一些相关问题进行探讨。

　　一、氯氮平副作用大？可管可控

　　氯氮平的受体效应

　　氯氮平受体效应繁杂，故被称为「脏药」。这一特性既与其出色而全面的疗效相关，也带来了诸多短期和长期副作用。

　　基于新闻对工友症状的描述，「心乱」疑似一过性的心动过速，为氯氮平最常见的心脏副作用，可能与其较强的抗胆碱能效应相关。氯氮平其他常见的抗胆碱能不良反应还包括视物模糊、口干、便秘及排尿困难等，其中老年人尤其敏感，须加以重视。

　　临床实践中，在排除严重心肌炎、心肌病、恶性综合征（NMS）的可能性后，降低氯氮平剂量或缓慢滴定可逆转窦性心动过速等常见心脏副作用。若无法减量或减量无效，首先应考虑治疗副作用而非停用氯氮平，如给予药物对症处理。若怀疑心肌炎或心肌病，建议立即停用氯氮平，请心内科会诊。

　　嗜睡同样是氯氮平的常见不良反应；事实上，二苯氧氮平类抗精神病药普遍具有较强的镇静和嗜睡副作用。氯氮平引发镇静嗜睡的机制较为复杂，包括阻断H1受体及直接作用于GABA受体等。镇静效应可降低急性期患者的唤起水平，带来一定获益，但在治疗后期则可能阻碍患者的功能恢复。

　　有研究者通过回顾相关文献，对市面上常用抗精神病药引发嗜睡的效应进行了分级，结果如下：

　　高度嗜睡：氯氮平；

　　中度嗜睡：奥氮平，奋乃静，喹硫平，利培酮，齐拉西酮；

　　轻度嗜睡：阿立哌唑，阿塞那平，氟哌啶醇，鲁拉西酮，帕利哌酮，卡利拉嗪。

　　为预防及减轻镇静效应，建议以低剂量起始治疗，缓慢加量，观察患者的耐受程度，必要时减量；可将一天内全部或大部分的剂量安排在就寝前服用，并开展睡眠卫生教育。此期间患者应避免驾驶或操纵重型机械。一般情况下，患者可逐渐耐受。

　　头晕既可能是过度镇静的表现，也可能与体位性低血压相关。氯氮平可阻断α1受体，进而阻断姿势改变引发的血管代偿性收缩，导致血压的一过性下降，引发头晕。临床中应针对患者开展教育，尤其是老年人及同时服用降压药的患者，嘱勿起身过猛，以允许身体逐渐适应姿势改变。

　　除上述副作用外，氯氮平还可能引发胃肠道不适、流涎、发热、皮疹等，对体重、血糖、血脂等代谢指标也具有显著影响；相对少见而严重的副作用包括惊厥、心肌炎/心肌病、中性粒细胞减少等。然而，这些副作用往往是可管可控的。对氯氮平相关副作用的早期识别及干预有助于患者继续治疗，避免不必要的停药及病情波动。一旦因种种原因需要停药，应避免骤停。

　　另外值得注意的是，市面上常见的氯氮平规格为25mg，10余颗的总剂量为250-500mg，在数人分食的情况下已足以造成如此后果，一方面强调了精神药物低剂量起始逐渐加量、尽可能使用最低有效剂量的必要性，尤其是针对无用药史患者；另一方面，在完善药物相关宣教的同时，也应重视患者对药物副作用的报告，以及药物副作用对治疗依从性的潜在影响，与患者共情并给予有效支持。

　　氯氮平使用十大问题汇总

　　二、氯氮平用于助眠？得不偿失

　　氯氮平虽无失眠适应证，但凭借其强大的镇静效应及低廉的价格，常超适应证用于治疗失眠。然而，在治疗失眠的同时，包括氯氮平等在内的抗精神病药可引发其他副作用，如体重及代谢问题，且可能在停药时遇到困难，得不偿失。

　　2015年，加拿大精神病协会发布治疗推荐，指出抗精神病药物不应作为治疗儿童、成人或老人原发性失眠的常规药物。美国密歇根大学的DonovanMaust博士对此评论称：「使用抗精神病药物治疗失眠，就如同使用长柄锤敲图钉，尤其是考虑到目前有多种副作用更少的有效治疗方案可选，无论是药物治疗还是非药物治疗。」

　　事实上，目前主流的失眠障碍管理指南，如美国医师协会（ACP）失眠障碍管理指南建议，所有成年慢性失眠障碍患者均应首先接受失眠认知行为治疗（CBT-I）作为初始治疗；对于单独使用CBT-I治疗无效的慢性失眠成年患者，再由医生及患者共同商讨决定是否采用药物治疗。

　　CBT-I是一个「套餐」，包括睡眠限制、刺激控制、放松策略、认知疗法及睡眠卫生教育等；一般包括2-8次课程，在心理医生或受过培训的医务工作者的带领下于2-8周内完成。荟萃分析显示，接受CBT-I治疗后，慢性失眠患者的入睡潜伏期缩短19分钟，睡眠后觉醒时长减少26分钟，且疗效可持续至治疗12个月后。

　　药物治疗方面，非苯二氮？类助眠药（艾司佐匹克隆、唑吡坦等）可有效改善初始及中段失眠，且耐受性总体优于苯二氮？类药物，目前应用相当广泛；低剂量多塞平可改善中段失眠，并获FDA批准；短期应用苯二氮？类药物也可考虑。一些指南并未将抗精神病药纳入讨论范围。

　　另外，与主观感觉不同的是，抗精神病药或许并不能显著改善睡眠状况。2016年的一项系统回顾显示，尽管可在数值上改善一些睡眠指标，但喹硫平在多个关键睡眠转归上的改善效应均未达到统计学意义。作者指出，在获得进一步证据之前，不应将非典型抗精神病药作为原发性失眠的一线治疗药物。

　　总而言之，在使用抗精神病药治疗失眠之前，能做的还有很多。

　　三、是否应给精神障碍患者暗服药？

　　此案件的手法还引出了一个精神科临床中颇具争议的问题——暗服药物。众所周知，劝说病情严重又无自知力的精神障碍患者接受治疗往往极为困难。于是，很多患者家属便采用暗服药物的方法，并收到了一定的效果，甚至得到了部分精神科医生的支持。

　　暗服药物的获益很直观：对于急性期患者，暗服药物可有效开启治疗，缩短未治时间，为后续干预创造条件及改善转归；对于慢性期患者而言，暗服药物可保证治疗持续性，降低复发及再住院风险。然而，暗服药物并无法律依据，是不合法的；暗服过程中，一些药物的性状可能发生改变，如不宜掰碎的药物被掰碎，或受到外界理化因素的影响，其疗效可能减弱或丧失；另外，暗服药物可能增加家人的不安，以及患者对家人的仇恨及不信任，甚至酿成悲剧。

　　世界卫生组织（WHO）建议，推定患者能自己作出决定，除非其他情况证实他不能；不能因为患者对某一方面不能作决定，就认为他对其他事情也不能作决定；请患者发表意见并加以仔细考虑，并且尊重他在不同意之前所表达的任何意愿。

　　首先，应尊重患者的自我决定权：无论患者是否同意，都应首先让患者对自己的疾病知情，告知应当采取的医学措施，并征求其看法。若患者的自我决定明显可能出现严重后果，且与精神卫生法所规定的非自愿治疗的条件相吻合，则可按照非自愿治疗对待。此时，暗服药物可等同于非自愿治疗，并不违背法律。若患者自知力逐渐恢复，继续暗服则存在法律风险，应设法转化为「明服」。

　　另外，劝说患者接受治疗也有技巧。首先，自知力不仅包括是否认识到自己患有精神障碍，很多自知力部分丧失的患者可以意识到自己与之前不一样；沟通的重点并不是让他们接受诊断，而是让他们意识到目前令他们痛苦的状况可以通过医疗措施得到改善。例如，妄想患者不承认有精神病，但承认自己睡眠不好，或者心情烦恼；在这种情况下，可以先从改善睡眠或者舒解心情的角度，劝说其接受治疗。也可委婉告知患者不接受治疗可能产生的后果，以自愿治疗来防止出现「非自愿治疗」的情况。