谨慎：印度版仿制多西他赛在法国曝出严重毒性

　　2017年2月15日法国国家药品与健康产品安全局（FrenchNationalDrugandHealthProductSafetyAgency,ANSM）向法国所有肿瘤医师发送了5名印度产多西他赛引发的粒缺性小肠结肠炎（指小肠和结肠的粘膜炎）致死案例报告的信件。

　　信上说明ANSM已经启动了多西他赛药代动力学的调查项目,这5名年龄区间为46岁-73岁致死患者是从2016年8月份开始陆续被报告的。这些患者应用的是某印度公司的产品进行乳腺癌的单药治疗或进行辅助、新辅助的联合用药。

　　ANSM不会暂停药物市场销售多西他赛

　　在2016年8月出现3名致死患者之后，ANSM开始了药代动力学的调查。结果将会在2017年3月28日公布。

　　现在从ANSM知情的是据目前已检的药品样本来看，法国境内多种其它多西他赛的成分没有任何问题。出现致死性毒性厂家的多西他赛目前尚未发现问题。

　　由于并未得出相关调查的阳性结论，尽管可能潜在存在高致死性概率的风险，ANSM现在并不建议暂停多西他赛的应用。

　　有关人士称，需要对该厂生产的多西他赛进行风险-效益评估来决定是否从市场撤回该药品。现在他们正在开启此评估项目。

　　但是，2017年2月16日报道，该事件引起了法国医院的用药波动，居里研究院宣布他们下属的医院在事件发生后为了安全起见，均停用了所有品种的多西他赛，因为他们在2016年6月和2017年1月也有类似事件的发生。

　　减小粒缺性发热的风险

　　为了减少不必要的恐慌，信中ANSM提到，粒缺是应用多西他赛过程中最常见的副反应（中位最低点时间为治疗后7天）。并为医生提供了多西他赛应用时几点小贴士（其实为老生常谈）：

　　首要的治疗应用重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）以减小粒缺并发症的发生。

　　粒缺性发热伴菌血症的患者常在联合应用曲妥珠单抗时发生率更高。

　　在多西他赛治疗过程中建议增加化验血常规的频率。

　　并发粒缺性发热或感染的患者应在下一周期适当减低用量，建议减少至60mg/㎡。

　　中性粒细胞计数＜1500/㎜3为应用多西他赛的绝对禁忌症。

　　小结

　　法国专家称，对该并发症机制的假说之一为胃肠道粘膜溃疡并发粒缺导致肠道菌群紊乱，影响了肠道血液循环导致细菌的快速增殖和移位。

　　最近在WorldJGastroenterol.上发表的综述中提到，粒缺性小肠结肠炎发生概率很低，是免疫功能不全患者中很严重的并发症。

　　它的发病机制尚不完全清楚，主要可能因为小肠粘膜受损、粒缺和免疫系统功能降低继发的肠水肿、血管充盈，从而进一步导致细菌更容易侵入机体。

　　部分化疗药物可以直接导致粘膜损伤或肠管扩张、坏死，从而改变肠道机能。一旦发生，死亡率大概在50%左右。

　　该副反应首先在应用紫杉类药物中发现，但是很多化疗药物也有粒缺性小肠结肠炎的发生，如阿糖胞苷、吉西他滨、长春新碱、环磷酰胺、5-fu、亚叶酸钙、柔毛霉素等等。一个法国的个案报道称，该并发症的临床迹象不典型，所以诊断很难。

　　在以后临床工作中，所有出现肠炎迹象的、应用化疗药物的患者都应该考虑粒缺性小肠结肠炎的发生，以免造成悲剧。至于是否印度仿制的药物质量在某种程度上存在问题，我们可以关注ANSM的后续评估结果。