核间性眼肌麻痹的特点与原理

　　任何累及内侧纵束（MLF）的脑干病变，都可能引起核间性眼肌麻痹（INO）。后者主要影响共轭水平凝视，患者常表现为病灶同侧眼球内收障碍和病灶对侧外展性眼震。本文主要讨论了MLF的解剖特点、INO的临床特征、以及共轭水平凝视麻痹和一些“INO+”综合征的相关问题。

　　内侧纵束（MLF）由脑干内紧邻中线部位的成对白质纤维束组成，其在中脑内位于中脑导水管腹侧，在脑桥和延髓内位于第四脑室腹侧。MLF内的上升、下降和交叉纤维将以下多个脑干神经核连在了一起：

　　中脑头背侧的MLF头端间质核；

　　上丘水平中脑头侧的Cajal间质核和中脑动眼神经核；

　　下丘水平中脑尾侧的滑车神经核；

　　脑桥尾侧的外展神经核和桥脑旁正中网状结构（PPRF）；

　　延髓头侧的前庭神经核。

　　水平眼球运动：解剖学和生理学。CN3=第3对脑神经（动眼神经）；CN6=第6对脑神经6（外展神经）；FEF=额叶眼区；LLR=左外直肌；LMR=左内直肌；MLF=内侧纵束；PPRF=脑桥旁正中网状结构；RLR=右侧外直肌；RMR=右侧内直肌。

　　MLF内的兴奋性和抑制性中间神经元负责协调眼球水平、垂直和扭转运动期间，主动肌和拮抗剂的活动。MLF中也包含介导视觉或听觉刺激所致头、颈部反射性反应的顶盖脊髓束纤维，以及到达肢体伸肌肌肉，以保持机体呈抵抗重力姿势的前庭脊髓束纤维。

　　表1和图3总结了核间性眼肌麻痹（INO）、共轭水平凝视麻痹和“INO+”综合征的病理生理学及临床特点。

　　水平眼球运动：病理生理学。（A）右侧共轭水平凝视麻痹，因右侧脑桥尾部病变累及外展神经核和/或脑桥旁正中网状结构（PPRF）所致。（B）左侧凝视状态下的单侧核间性眼肌麻痹，因右内侧纵束（MLF）病变所致（ⅰ）伴有会聚分离（ⅱ）。（C）一个半综合症，因累及MLF和相邻的外展神经核和/或PPRF所致。

　　首先，我们将简要解释一下正常的水平凝视是如何介导的（图2）。水平扫视由对侧额叶的额叶眼区启动（即右侧额叶眼区启动向左扫视）。这就是为什么急性额叶病变（如脑卒中）常常伴有眼睛向病变侧的偏离。由对侧额叶眼区激活的PPRF，反过来又可通过兴奋爆裂性神经元（burstneurones）而激活邻近的外展神经核。水平凝视是由到达同侧外直肌的外展神经运动神经元通过兴奋外展神经中间神经元介导的，这些神经元的纤维在上升进入MLF并到达对侧动眼神经核内直肌亚核之前会发生交叉。因此，累及PPRF和/或外展神经核的脑桥尾侧病变常能引起共轭水平凝视麻痹，以致患者的两个眼睛都不能看向病变侧（图3A）。由于上述病变部位紧邻面神经核及其神经纤维，所以，共轭水平凝视麻痹常常伴有患侧面肌无力（图1）。

　　一系列不同的病理过程都可以影响MLF并引起INO。在涉及410例该病患者的最大病例系列中，脑梗塞所致者占到了38%，且其中87%的患者为单侧发病；而脱髓鞘疾病所致者占34%，且73%的患者为双侧发病；其余28%则由不常见的原因引起，包括外伤、小脑幕切迹疝、感染（HIV、猪囊尾蚴病、梅毒）、肿瘤（髓母细胞瘤、胶质瘤、淋巴瘤和转移瘤）、医源性损伤、脑干出血和血管炎（系统性红斑狼疮、干燥综合征）等。

　　INO患者常报告有间歇性水平性复视和/或振动幻视，尽管这些症状可能非常轻微。在共轭水平凝视期间，患者的表现会更明显。在实用神经病学网站（thePracticalNeurologywebsite）上，可找到一个与INO相关的在线辅助教育视频（图4为其截图）。INO的主要特征是MLF病变同侧的眼睛内收受损。这是因为外展神经的兴奋性中间神经元冲动未能达到动眼神经内直肌亚核（图3bi）。这种损害可能很轻微，且只是在内收眼相对于外展眼缓慢（内收滞后）的大幅度水平扫视时出现。在大幅度水平扫视期间注视鼻梁，可能有助于发现此类患者轻微的内收滞后。而在另一个极端，INO可能造成眼球超过中线的内收完全丧失。

　　视频模拟显示单侧核间性眼肌麻痹（INO）和双侧INO。单侧INO显示为左侧凝视，由右内侧纵束（MLF）病变引起。双侧INO常被描述为对称性的，但在临床实践中往往不是这样。当比较内收扫视与共轭外展扫视的速度时，最好是将视线移向面前与两只眼睛等距离的一个固定点。在比较移动速度时，被比较目标（在本例患者是其双眼）以类似的偏心距（到固定点的距离）落入观察范围，会比一个目标固定，而另一个落入外围观察范围的状态更容易进行。要注意，当扫视幅度大于10°时的正常峰值速度远远超过120°/S。

　　为清晰起见，该模拟视频使用了相对的“慢动作”。由于该内收扫视速度变慢，所以更容易检测到INO。在轻症病例，患者只有内收速度减慢。而且这类患者可能会表现出正常的平滑追随运动，因为其视觉系统仍然可以产生较高的追随运动速度（可高达40°/秒）。但最终，在最严重的情况下，患者也可能表现为处于第一眼位之外的受累眼完全没有内收，也就是说，在水平扫视期间的内直肌活动彻底丧失。

　　单侧和双侧INO患者都会表现出会聚反射的不足。在水平扫视和会聚运动时的这种内直肌功能分离，表明这种异常是由MLF病变引起，而不是由孤立性内直肌麻痹的另一种原因引起（如重症肌无力等所谓的“假性INO”）。这也是唯一一种可能产生内收扫视速度慢于会聚系统产生速度（约30°/s）或内收扫视幅度小于会聚运动幅度的试验。

　　INO患者的会聚反射可能充足或不充足，但所有其他原因所致的内直肌活动低下（包括眼肌病和机械原因，以及神经源性和神经肌肉传导缺陷等），都不会有会聚反射不足。

　　与INO患者眼球内收受损有关的最常见体征是MLF病变对侧眼球的外展性震颤。其发生被认为是患者对眼球内收无力的一种适应性代偿反应。而Hering的相等神经支配原理有助于这一现象的很好理解。

　　到达MLF病变同侧内直肌信号的增加常常伴有到达其共轭肌肉信号的增加，而这里的共轭肌肉就是MLF病变对侧未受累眼的外直肌（图3bi））。其结果是造成患者外展眼可见的振荡（过度的外展扫视和快速的内收漂移）以及内收无力眼的亚临床性振荡。

　　以下三点研究结果支持上述理论：

　　急性试验性诱发的INO不会出现外展性眼震；

　　遮盖麻痹眼，可使一些单侧INO患者的外展性眼震减少，而不是所有患者；

　　手术诱导的内直肌无力患者也可出现外展性眼震。

　　与上述理论并不排斥的另一种解释是，INO患者的外展性眼震，可能是一种凝视诱发性眼震，其发生只是因为受损眼的内直肌功能障碍所致。累及邻近进出绒球小叶的旁正中束的MLF病变，也可能产生凝视诱发性眼震，但这类眼震不会受到眼睛遮盖的影响。

　　一些INO患者可以会聚到一个相适应的近处目标，但在水平凝视期间会有病变侧眼睛的内收受损，这被称为会聚分离（图3bii）。而会聚分离的存在，强烈提示患者为INO。因为假性INO，包括重症肌无力、动眼神经麻痹、或是任何其他原因所致的孤立性内直肌麻痹等，都不会导致这一体征。过去认为，当INO病变位于动眼神经核水平（Cogan氏后INO）以下时，患者的会聚反射会保留；而当病变位于动眼神经核水平时（Cogan氏前INO），会聚反射会消失。但随后的毁损实验和成像研究表明，这种判别规则并不可靠。INO患者会聚反射不同程度的缺失，可能只是反映了人们会聚到近处目标时先天能力的不同。对于仅有轻微内收滞后，且存在全幅度眼球运动的轻度INO患者，会聚分离检查对诊断并无帮助。但此类患者的内收滞后，会在大幅度水平扫视期间变得最明显。

　　单纯通过体检诊断INO的成功率会随着眼球内收无力程度的增加而增加。一项使用定量红外眼电图对内收无力程度进行分级的研究显示，通过观察患者录像，279名医生正确识别出重度、中度和轻度INO病例的比例分别为94%、75%和29%。

　　对于所有INO患者，尤其是那些轻症病例，寻找其他的脑干体征将有助于病变的定位。由于MLF功能复杂且邻近其他重要结构，INO患者常会有其他的脑干体征。在患者因脑干卒中而出现长束征和意识水平下降的极端情况下，INO有可能被忽视。累及MLF和上述一些相邻结构的较小病变还可能引起一系列眼球运动障碍，并统称为“INO+综合征”。

　　如上所述，累及PPRF和/或外展神经核的病变可能引起共轭水平凝视麻痹（图3A）。如果这类病变也累及相邻的MLF，将会形成另一种INO，即所谓的一个半综合征。后者除表现为病变对侧眼球外展以外，其所有的水平眼球运动都会受损（图3C）。

　　单侧INO有时会因为同时存在的反向偏斜或滑车神经麻痹而伴有垂直性斜视。这类患者会存在诊断挑战，而正规视轴矫正医师的评估可能有所帮助。在某些INO患者，其反向偏斜可能是因为MLF内上行至滑车神经核、动眼神经核和Cajal间质核的耳石投射通路中断所致。这种中断可因为双眼运动轴不平衡，而导致MLF病灶同侧眼球上斜和内旋。相反，中脑尾部累及相邻滑车神经核的MLF病变，则可因为上斜肌功能不足而导致病变对侧眼球上斜和外旋；之所以是对侧肌肉受类，是因为滑车神经从中脑背侧发出前已进行了交叉。

　　垂直性斜视可以采用Parks-Bielschowsky的三步测试法进行评估：

　　1.确定哪只眼睛在第一眼位发生上斜

　　2.确定左侧或右侧凝视时，上斜视程度是否增加

　　3.确定头部向左侧或右侧倾斜时，上斜视程度是否增加。

　　上斜肌麻痹所致的上斜视会因为眼睛向对侧凝视而加重，或头部向对侧倾斜而好转（WOGBOT）。鉴别反向偏斜和其他类型垂直性斜视（如上斜肌麻痹）的一个相对较新且非常可靠的临床试验是立卧位试验，其鉴别的敏感性和特异性可分别达到90%和100%。如果仰卧位时的垂直失配（verticalmisalignment）较直立位时缩减50%或以上，则为试验阳性，提示为反向偏斜。

　　INO患者也可能发生垂直性眼球运动异常。其中包括垂直前庭眼反射和垂直追随视力受损，以及在向下或向上凝视时出现的凝视诱发性垂直性眼震。凝视诱发性垂直性眼震不应与上跳或下跳性眼震相混淆，顾名思义，后者是在第一眼位时出现的眼震。双侧INO患者的这些垂直眼球运动异常会更加频繁且持续更久。

　　最后，外斜性双侧INO（WEBINO）是一种罕见疾病，患者会有双侧INO和双侧外斜视。由于单纯的INO无法解释外斜视，所以，以前认为此类患者的病变一定位于中脑，并累及动眼神经内直肌核。然而，这个理论没有得到受累患者尸检结果或高质量MRI研究的支持。目前认为，外斜视可能是上行耳石投射通路中断，导致患者双眼垂直轴不平衡所致。

　　要点总结

　　38%的核间性眼肌麻痹（INO）是由脑梗塞所致，且其中87%的患者为单侧发病；脱髓鞘性疾病所致的INO占34%，且其中大部分（73%）为双侧发病。

　　INO的主要特征是内侧纵束（MLF）病变同侧的眼球内收受损。

　　在具有全幅度共轭水平眼球运动的轻症INO患者，内收滞后在大幅度水平扫视时最明显。

　　中度至重度INO在共轭水平凝视时会有内直肌功能不足，如果存在会聚受损，更强烈提示为INO。

　　INO患者常存在其他脑干体征；因为其存在可能有助于INO的确诊和MLF病变的定位，所以，应注意检查和寻找。