述评｜胸腺切除术在重症肌无力治疗中处于什么地位？

　　还记得2016年8月发表在NEJM上的那篇关于胸腺切除术的研究吗？该研究确认了经胸骨胸腺扩大切除术治疗重症肌无力的疗效，为胸腺切除术的应用提供了证据基础。BMJ旗下的PracticalNeurology也在此后发表了相应的专家述评，一起来回顾一下这项经典研究，顺便听听英国的专家怎么说。

　　胸腺切除术的历史沿革

　　早在上世纪初，Oppenheim和Weigert便发现了重症肌无力患者的胸腺肿瘤问题，因此引出了重症肌无力是内分泌失调所致的理论，这一发现比JohnSimpson的自身免疫性疾病理论还要早。1911年，ErnstSauerbruch医生切除了一名年轻女性患者的部分胸腺，惊讶地发现患者的症状得到了改善。从此以后，一系列针对胸腺的重症肌无力治疗方案开始涌现，结果也不尽相同。

　　1939年，AlfredBlalock医生使用气管插管和胸骨切开术的新技术切除了胸腺肿瘤，并且在1941年首次对具有肌无力但没有胸腺肿瘤的患者进行了经胸骨胸腺切除术。到了1944年，他完成了20例这样的胸腺切除术，其中有13例得到了改善。然而时至1947年他却表示，自己可能得到了胸腺与肌无力之间的关系，但似乎和所想的并不是一回事。

　　此后的一系列病例报道描述了多种胸腺切除术技术和患者结局，而后来的证据似乎表明，成功的胸腺切除术需要去除大血管和颈部周围脂肪中微小的胸腺组织。其他的研究还表明，胸腺切除术的疗效最多持续至疾病发作后5年，并且对于老年患者而言不太可能有效果。

　　为了解决这些问题，重症肌无力胸腺切除术研究（MGTx）得以开展，并证实了胸腺切除术的疗效。

　　胸腺切除术研究回顾

　　这是一项国际性的多中心随机对照试验，比较了胸腺切除术和强的松连用，与单独使用强的松的疗效差异。研究纳入了血清抗乙酰胆碱受体抗体滴度≥1.00nmol/L，或滴度为0.5～0.99nmol/L加诊断性神经生理学检查的126名重症肌无力患者。合并胸腺瘤或年龄超过65岁的患者被排除在外，患者的疾病持续时间不超过5年。

　　随机分组后，患者开始接受强的松治疗，剂量隔日滴定至1.5mg/kg或总剂量100mg（以较低剂量者为准）。对于已接受皮质类固醇治疗的患者，剂量可以滴定至120mg，以达到最低限度的维持状态，即可以接受小的体征但没有症状。在开始激素治疗的30天内进行胸腺切除术，使用经胸骨胸腺扩大切除术，去除所有胸腺组织。

　　盲法状态下的评价者在胸腺切除术后4个月开始对患者的激素进行减量，每2周减量10mg，直到到达40mg的剂量，随后每个月减量5mg，减至可以最低限度地维持患者病情的状态。如果患者出现复发，则将药物剂量滴定至维持状态的最小剂量，4周后重新开始药物减量。未能在12个月内达到维持状态的患者，或者对激素治疗有不可接受的副作用的患者，可以接受硫唑嘌呤2.5mg/kg；如果硫唑嘌呤耐受性差，则使用其他免疫抑制剂。

　　由于临床状态改善可能与更大的激素剂量相关，而较差的临床状态与低剂量用药相关，因此将研究的主要终点设置为3年间的时间加权平均定量重症肌无力（QMG）评分和时间加权强的松平均剂量。

　　36个月的主要结果显示：

　　胸腺切除术使QMG评分提高2.84（6.15vs8.99）；

　　胸腺切除术减少了强的松的剂量（平均隔日剂量，44mgvs60mg）。

　　次要结局还包括：

　　住院率较低（9%vs37%）；

　　接受硫唑嘌呤治疗的患者更少（17%vs48%）；

　　实现维持状态的患者更多（67%vs47%）。

　　治疗相关并发症在两组之间没有显著差异。

　　专家评论：问题依然存在

　　MGTx研究提供了使用胸腺切除术减少类固醇激素用量的I类证据。然而，强的松的剂量出乎意料地高，可能是因为盲法评估者的主要任务是维持住患者无症状的状态，而在临床实践中可能不会这么严格。在胸腺切除术组中，达到这一状态的患者比例为67%，并且维持了1至3年。然而，胸腺切除术的相对益处随时间进展而下降，37%的强的松组患者在1年时达到了临床状态的维持，在3年时这一比例达到47%，而我们不知道此后这一比例是否会继续上升。

　　除此之外，研究的次要终点更具说服力。胸腺切除术将需要硫唑嘌呤治疗的患者比例从48%降至17%，这对于患者治疗选择来说是一个十分有用的观察结果。不过，由于研究的样本量限制，因此我们不知道性别、年龄或其他临床因素是否会临床获益的情况产生影响。

　　MGTx研究使用的是经胸骨扩大胸腺切除术，这种手术会取出85%～95%的胸腺组织。异位胸腺组织对临床结局有不利影响，因此其他手术技术是否会达到相同疗效目前仍然存疑，除非其他手术可以达到和本术式相似的切除效果。

　　这一研究对于重症肌无力患者的临床管理意味着什么呢？胸腺切除术现已被证实是一种可以节省皮质类固醇用药的治疗，但是凭借该治疗即可诱导缓解而不需要皮质类固醇的这一希望仍然没有实现。

　　不过，在最近的几十年间，由于引入了免疫抑制剂，重症肌无力患者的预后也已得到显著改善。虽然内镜下胸腺切除术的发展避免了开胸手术，或许可以增加手术的热情，但胸腺切除术和免疫抑制剂哪种更优目前仍然不清楚。

　　2015年英国神经病学家协会发表的重症肌无力管理指南推荐，对于45岁以下的血清阳性患者，应考虑进行胸腺切除术。在MGTx研究之后，这一年龄范围可以扩展到65岁以下。然而，推荐的强度仍然应该维持在“考虑使用”而非“推荐使用”，目前仍需更多的工作来确定哪些患者组可能从胸腺切除术中获益最多。Blalock医生在上个世纪留下的疑问仍然存在。