氯氮平都治不好：怎么办？

　　支持氯氮平联用增效药物（抗精神病药、抗惊厥药、抗抑郁药等）的证据效力较弱，且研究所报告的疗效均较微弱。

　　电休克治疗（ECT）可能成为氯氮平难治性精神分裂症短期治疗的潜力之选。

　　重复经颅磁刺激（rTMS）对精神分裂症药物难治性言语性幻听或有短期疗效。

　　经颅直流电刺激（tDCS）耐受性良好，具有治疗难治性言语性幻听的潜力。

　　心理社会干预有望改善精神分裂症持续存在的阳性症状及总体精神病理学状况。

　　难治性精神分裂症（TRS）患者占精神分裂症患者总数的五分之一至三分之一。氯氮平被视为目前最有效的TRS治疗药物，但氯氮平足量足疗程单药治疗对于40-70%的TRS患者同样束手无策。

　　该研究由日本圣玛丽安娜医科大学的SeiyaMiyamoto博士等开展。研究者回顾了大量针对氯氮平治疗无应答或仅有部分应答精神分裂症患者的临床试验，涉及多种药物及非药物的生物学治疗手段。结果如下：

　　联用第二种抗精神病药

　　这是目前临床实践及研究中最常使用的治疗策略。2012年的一项meta分析共纳入了14项针对氯氮平增效治疗的随机对照研究（RCT），其中5项联用利培酮，3项联用阿立哌唑，其他6项则分别联用氨磺必利、氯丙嗪、氟哌啶醇、匹莫齐特、舍吲哚及舒必利。结果提示，联用第二种抗精神病药在疗效方面优于联用安慰剂，但效应值较小（0.239，P=0.028），耐受性相仿。另一项meta分析纳入了5项氯氮平联用利培酮的RCT，结果为阴性（效应值=0.14，P=0.89）。第三项纳入了20项研究（14项随机开放研究，6项双盲RCT）的meta分析结果同样为阴性。

　　对于个别患者而言，氯氮平联用第二种抗精神病药或有效，但需密切监测副作用及临床应答情况，而且哪些个体特征使用特定种类的氯氮平增效治疗可收到最好的治疗效果，目前也不明了。

　　综上，氯氮平联用第二种抗精神病药治疗TRS的证据很有限，而且没有哪一种优于其他治疗策略。

　　联用抗惊厥药

　　拉莫三嗪：一项纳入了5项双盲RCT、共161名患者的meta分析显示，氯氮平联合拉莫三嗪在改善精神病性症状（效应值=0.57，P<0.001）、阳性症状（效应值=0.34，P=0.04）及阴性症状（效应值=0.43，P=0.008）方面均显著优于安慰剂。然而，近期除外一项高效应值及小样本量研究的两项meta分析得到的则是阴性结果。另外，Vay？soglu等开展的研究结果同样为阴性。

　　托吡酯：4项针对氯氮平联合托吡酯的RCT结果存在冲突。针对其中3项研究的meta分析发现了倾向于托吡酯的趋势（P=0.07），但在除外一项随访期较短（8周）的研究后，上述趋势也消失了。Behdani等的研究同样得到了阴性结果。

　　总体而言，针对氯氮平联用拉莫三嗪或托吡酯，目前并无足够支持性证据。

　　联用抗抑郁药

　　4项RCT对氯氮平联用度洛西汀、氟西汀及米氮平治疗TRS的疗效进行了探讨。联用度洛西汀（n=33）在改善阴性症状及总体精神病理学亚量表得分方面优于安慰剂。另一项RCT（n=33）显示，氯氮平联用氟西汀无助于改善阳性、阴性及抑郁症状。联用米氮平的两项研究异质性很高。总体而言，氯氮平联用抗抑郁药治疗TRS结论尚不明朗，研究结果并不一致。

　　联用其他药物

　　实验性谷氨酸能药物：涉及CX516、D-环丝氨酸、D-丝氨酸、甘氨酸及肌氨酸的7项双盲RCT中，仅有CX516在改善总体症状严重度（效应值=1.35）及阴性症状严重度（效应值=1.43）方面显著优于安慰剂。然而，该研究样本量很小（n=18），且阴性症状的相对改善似乎“得利”于安慰剂组的显著恶化，故上述研究结果应谨慎解读。另一项双盲RCT中，氯氮平联用美金刚显著改善了受试者的阳性及阴性症状。然而，该研究的样本量同样很小（n=21）。

　　雌激素：雌激素被认为具有潜在的抗精神病样效应。近期一项针对女性TRS患者的规模较大（n=183）的研究显示，在现有抗精神病治疗基础上联用雌二醇经皮贴剂（200μg）在改善总体症状严重度（效应值=0.31，P＜0.01）及阳性症状严重度（效应值=0.44，P＜0.01）方面显著优于安慰剂。然而，雌激素应用于男性TRS患者的疗效仍不清楚。

　　二十碳五烯酸（EPA）：一项RCT中，EPA在改善氯氮平治疗患者的总体症状严重度方面优于安慰剂。然而，近期的一项纳入了7项RCT的meta分析的结果为阴性。

　　联用电休克治疗（ECT）

　　一项RCT（n=18）显示，对于TRS患者，氯氮平联用ECT优于单纯应用氯氮平或ECT。今年一项发表于《美国精神病学杂志》的RCT中，研究者使用症状减轻40%作为治疗应答的标准。结果显示，氯氮平联用ECT的20名患者中有10人产生了应答，而在19名单纯应用氯氮平治疗的患者中，这一数字为0。这19名患者随即接受了为期8周的ECT开放治疗试验，其中47%的患者产生了应答。尽管上述研究的样本量不大，但ECT仍有希望成为氯氮平难治性精神分裂症患者的短期治疗选择。人们仍需开展进一步研究，以探讨这一治疗策略的长期疗效及其在维持期治疗中的表现。

　　重复经颅磁刺激（rTMS）

　　一项纳入了10项RCT、357名精神分裂症患者的meta分析中，相比于假刺激（shamtreatment）组，rTMS在中等程度上减少了患者的药物难治性言语性幻听（VAH，效应值=0.45，P<0.001）。另一项纳入了5项RCT的meta分析中，rTMS针对药物难治性VAH的疗效在随访1个月时即不再具有统计学意义（效应值=0.40，P=0.21）。因此，rTMS的疗效持续时间可能在1个月以内。这些研究中仅有一项（n=17）纳入了TRS个体，在该项研究中，rTMS显示出针对总体精神病理学状况的改善效果，但在改善VAH严重度方面并不显著优于假刺激组。

　　因此，人们仍需开展样本量更大的后续研究，以探讨rTMS针对TRS尤其是氯氮平难治性TRS的疗效。另外，rTMS单独应用和联合氯氮平，哪种治疗方案疗效更好也不明了。rTMS长期疗效的证据也很有限。

　　经颅直流电刺激（tDCS）

　　一项双盲RCT评估了tDCS针对VAH及阴性症状严重度的疗效，受试者为30名存在药物难治性VAH的精神分裂症患者，每天两次治疗，持续5天。治疗结束时，tDCS治疗组在减轻VAH方面显著优于伪刺激组，且这一优势在治疗1个月及3个月后仍得以维持。尽管没有患者从VAH中完全康复，但有40%的受试者症状严重度下降了50%以上，所使用的测评工具为幻听评定量表（AuditoryHallucinationRatingScale）。另外，与伪刺激组相比，tDCS组PANSS总分同样显著改善（效应值=0.98，P=0.01），阴性症状在治疗后即刻减轻了12%（效应值=1.07，P=0.01）。同时，上述研究无严重副作用报告。

　　然而，近期的一项双盲RCT所得到的结果为阴性。在本项研究中，tDCS的治疗频率为每天一次。因此，tDCS的治疗剂量或许是影响其治疗持续性幻听的临床疗效的重要变量。人们仍需开展更多研究，以探讨tDCS治疗精神分裂症难治性精神症状的疗效。

　　心理社会干预

　　多项RCT及meta分析探讨了认知行为治疗（CBT）联合抗精神病药物治疗的疗效。一项对照研究显示，与非特异性心理社会支持（友待，befriending）相比，联合CBT可显著改善氯氮平难治性精神分裂症患者的总体精神病理学状况，且疗效可持续6个月。然而，该研究样本量较小，且未随机化。近期一项纳入了12项RCT的meta分析显示，CBT可显著改善药物难治性精神病门诊患者的阳性症状（效应值=0.47）及总体症状（效应值=0.52）。上述发现强调了心理社会干预对于精神分裂症患者的重要意义。

　　结论

　　在缓解精神分裂症患者的难治性症状方面，氯氮平治疗基础上的很多生物学治疗方案均未展现出令人信服的疗效，针对这种“超难治性精神分裂症”（ultra-resistantschizophrenia）患者的治疗仍是当今精神病学领域的一大挑战。当氯氮平治疗失败时，ECT或可作为治疗选择；针对rTMS及tDCS的早期研究显示上述治疗手段针对精神分裂症VAH和/或阴性症状的短期疗效；心理社会干预同样具有潜力。然而，我们仍需开展更多更为确切的研究，以澄清上述治疗手段对于TRS患者的疗效。