[综述]如何管理你的房颤抗凝患者

　　房颤是最常见的心律失常，可增加卒中和系统性栓塞相关的发病及死亡风险。口服抗凝药（OAC）是预防血栓栓塞的主要治疗方式，抗凝管理可能是非常困难的。

　　对于无明显血管疾病的患者，抗凝决策应首先考虑患者是否存在其他的卒中风险因素，例如CHA2DS2-VASc评分涉及的充血性心衰、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、既往卒中或短暂性缺血性发作（TIA）、血管疾病、年龄64~75岁、女性。CHA2DS2-VASc评分较高者应进一步完成评估，以确定患者是否适合非维生素K拮抗剂口服抗凝剂（NOAC）治疗，主要是对瓣膜疾病和/或肾脏功能的评价。在合适的患者中，现有数据支持患者应优选NOAC而非华法林，因为NOAC的安全有效性似乎略胜一筹。

　　然而，目前没有直接对比各种NOAC的随机试验，所以选择NOAC可能存在困难。而且，多数大型临床试验中缺少某些重要的患者群体，对这类群体的管理往往需要医生自行判断。新兴的临床试验数据可以帮助医生做出决策，但是患者参与NOAC决策同样非常重要，有助于平衡风险和优化健康预后。

　　一、简介

　　房颤是世界上最常见的心律失常，其发病率正在逐渐增加。除了引起明显的症状负担之外，房颤还会增加卒中风险，导致相关发病和死亡风险增加。尽管房颤增加卒中风险的途径仍处于研究之中，但心源性血栓似乎是一个重要因素。若干大型试验与meta分析发现，OAC能够非常有效的减少非瓣膜性房颤患者的卒中和死亡风险，但同时患者出血风险增加。在合适的患者中，OAC已经成为了房颤患者预防卒中的标准治疗。

　　支持指南推荐OAC治疗的证据多来自校正剂量维生素K拮抗剂（华法林）试验，而华法林存在一些固有的缺陷，例如半衰期较长、剂量可变、明显的食物和药物相互作用。2010年，首个NOAC达比加群（直接凝血酶抑制剂）获批上市。自2010年后，又有三种NOAC（利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班）获批用于房颤患者的卒中预防，它们属于Xa因子抑制剂。这是医生在选择房颤抗凝药时出现了选择困难症：原来只有一种OAC可选，但现在他们必须在多种药物中做出最佳选择。针对这一问题，本文讨论了房颤患者卒中预防的决策过程，并着重强调了几种特殊的临床情况。

　　二、治疗综述

　　适用人群

　　并非所有房颤患者都应接受抗凝治疗，只有当卒中风险降低超过OAC相关出血风险时才可行抗凝治疗。以往风险最高的患者是瓣膜性房颤患者，例如存在风湿性二尖瓣狭窄的患者。这些患者的血栓栓塞风险很高，以至于大多数最初的华法林卒中预防试验并没有入选此类患者，因为对这类患者停止抗凝是不道德的。近期的NOAC卒中预防试验也没有入选瓣膜性疾病患者。最后，有证据提示机械瓣患者应用NOAC时可能受到损害，相关试验也已提前终止。因此，华法林依然是瓣膜性房颤和机械瓣患者的唯一选择。以下内容主要介绍非瓣膜性房颤患者的治疗。

　　近期主要的非瓣膜性房颤试验结论存在明显的异质性，这导致很多医生简单的认为所有未植入机械瓣或中重度二尖瓣狭窄的患者都需要抗凝。尽管如此，最新的美国心脏病学会/美国心脏协会/美国心律协会（ACC/AHA/HRS）房颤管理指南应用了更加严格的定义，即无风湿性二尖瓣狭窄、既往二尖瓣手术或任何瓣膜置换的患者。在非瓣膜性房颤患者中，OAC卒中预防适用于卒中风险明显增加的人群。以往的卒中风险多通过CHADS2评分（充血性心衰、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或TIA[2分]）进行评估，近年来的试验开始应用改良后的CHA2DS2-VASc评分。尽管CHA2DS2-VASc评分可用于区分低危患者与中、高危患者，但这些评分也存在局限性：推导队列相对较小，致使低危人群中事件发生率的置信区间过宽。尽管如此，CHA2DS2-VASc评分也已经取代了CHADS2评分，成为了主要国际房颤指南中预测卒中风险的重要工具。重要的随机临床试验已经证实了OAC治疗在CHA2DS2-VASc≥2分（女性≥3分）患者中的获益；这些试验还显示，评分≥1分的男性及≥2分的女性可以考虑OAC治疗。

　　与评估卒中风险不同，预测治疗相关的出血风险更加复杂。尽管如此，这依然是预防卒中治疗中的关键步骤。所有的OAC治疗均可增加出血风险，因此OAC治疗的净临床获益不仅与卒中风险降低有关，还会受到出血风险增加的影响。已有若干简化的评分可用于评估OAC治疗者的出血风险，它们已在多个队列中得到验证。尽管这些评分都有助于房颤的临床管理，但仍有2个重要问题值得医生关注：不同于卒中风险评分，当前没有随机临床试验证实根据这些出血评分停止OAC治疗的获益，医生还需自行判断合理的临界值；大型观察性研究发现，OAC治疗在出血极高危患者中仍有持续的净临床获益，部分原因可能是卒中与出血的危险因素存在重叠的情况，即出血风险增加者的卒中风险通常也会增加。所以即便指南已经承认了出血评分的可行性，但那些推荐的等级多弱于卒中风险评分推荐。它们能够提醒医生关注患者的出血风险因素，并着重处理可逆的出血风险因素。例如，联合应用阿司匹林和/或非甾体抗炎药会增加OAC治疗时的出血风险，所以无临床适应征时需要停用。而且，谨慎的控制血压能够降低卒中及颅内出血（ICH）风险。

　　抗凝药选择

　　在需要抗凝的非瓣膜性房颤患者中，选择抗凝药物是个难题。明确患者是否存在NOAC应用禁忌是很重要的一步；除了瓣膜性疾病患者之外，还包括其他特殊的患者群体。首先，严重肝病患者（肝衰竭、肝功测试结果超过正常上限的2倍或活动性病毒性肝炎）的基线出血风险增加；尽管这些患者可在密切监测下应用华法林治疗，但几乎没有数据证实NOAC在此类患者中的安全性。第二，完成或未行肾脏移植的严重慢性肾病患者；尽管部分NOAC说明书提供了针对这类人群的用药指导，但其依据主要是来自小型的药代动力学研究，大型的重要临床试验并没有入选这类高危患者。为此，很多医生不会在这一群体中常规应用NOAC药物。第三，无法支付NOAC费用或无法坚持每天用药的患者。这些患者可以优先选择校正剂量的华法林，因为不依从OAC用药是很危险的，患者忘记服用NOAC的不良反应尤为明显，因为它们的半衰期比华法林更短。鉴于华法林抗凝效果的可监测性，部分患者只能接受华法林治疗（例如依从性和靶向药物效应可能不一致的患者）。

　　对于可以应用NOAC的患者，现有临床证据支持优先选择NOAC药物：所有的重要试验均提示NOAC的安全有效性至少不劣于华法林；主要的NOACmeta分析一致证实了NOAC的安全有效性。此外，现在的欧洲房颤指南支持优选NOAC。然而，NOAC的选择依然是一个临床问题：目前没有直接对比NOAC卒中预防效果的随机头对头研究。尽管有很多小型观察性和/或间接的对比，但没有综合性的对比数据。然而，选择NOAC时需要考虑一些重要的因素。首先考虑的多是经济因素，很多美国医疗费用支付者会定义优选药物，但缺乏数据支持，通常是不合理的。

　　在可以使用多种NOAC的患者中，药物选择多基于临床考虑。首先，这些药物的关键临床试验存在诸多重要差异，这会影响具体患者的药物选择。达比加群长期抗凝治疗随机评估试验是唯一一个允许三联治疗的试验，即OAC联合DAPT（阿司匹林加氯吡格雷）治疗。DAPT治疗会增加出血风险，但并不影响达比加群相对于华法林的获益。利伐沙班vs华法林卒中预防试验纳入了卒中风险最高（CHADS2）的患者；阿哌沙班是唯一一个与阿司匹林进行前瞻性随机对比的NOAC，受试者是不适用华法林的群体，结果提示阿哌沙班的卒中预防效果更佳，且无明显的出血风险增加（没有正式的非劣效性测试）。依度沙班相关试验已经对NOAC与华法林的转化治疗方案进行了测试。

　　除了试验设计之外，还有许多其他需要考虑的因素，例如给药频率（利伐沙班、依度沙班每日一次，达比加群、阿哌沙班每日两次）、消化道出血史（利伐沙班与消化道出血风险增加有关；达比加群与消化不良相关）及潜在的药物相互作用（见说明书）。如果医生担心发生具体、明显的药物-药物相互作用，则需考虑选择替代疗法，因为现在临床上没有可用的NOAC抗凝效果评价方法。而且，达比加群是唯一有专门逆转剂的NOAC，其他NOAC的逆转剂仍处于研发阶段。当然，关于药物选择，患者可能也有自己的想法，这也会影响治疗；即便选择了最佳药物，对依从性差的患者来说也是无效的。

　　其他因素

　　数据显示，华法林预防卒中的有效性会随治疗窗（TTR）的时间而波动；TTR较低与卒中和出血风险增加有关。因此，应用华法林时INR值变化较大的患者可以转为NOAC治疗，但转换治疗过程需密切关注患者变化。部分分析显示NOAC在INR达标者中有一致性获益。所以，华法林治疗稳定者是否需要转为NOAC治疗可根据患者情况而定。最后，对于INR不稳定但必须维持华法林治疗的患者，可通过若干策略改善TTR，例如自我监测或者新型检测方法。

　　很多患者会询问抗血小板治疗在房颤卒中预防中的效果，尤其是阿司匹林和/或氯吡格雷。尽管氯吡格雷加阿司匹林有助减少血栓栓塞事件，但治疗的出血风险也会增加，净临床获益不明确。而且，阿哌沙班vs阿司匹林卒中预防试验发现，阿哌沙班预防卒中的效果优于单用阿司匹林，且无明显的出血增加。所以，几乎没有房颤患者适合通过长期单药抗血小板治疗预防卒中，这样的患者多是拒绝OAC（或无法支付费用）但出血风险不妨碍抗血小板治疗的患者。美国指南推荐，CHA2DS2-VASc为1的患者可用阿司匹林进行预防；但由于缺少证据，指南推荐这类群体可选择任意治疗（包括不治疗、阿司匹林或OAC）。针对这类患者的恰当管理方式还需深入研究。阿司匹林不太可能提供最佳的风险获益比。

　　管理抗凝患者的最大难题之一是拟行介入手术或突发疾病时如何中断抗凝治疗。尽管本文难以对围术期抗凝管理进行全面的论述，但最常见的问题是患者是否需要短期的桥接治疗。新兴的观察性及临床试验数据支持选择更保守的桥接策略，这与美国胸内科医师协会指南推荐的一致。对缺血高危患者（机械瓣、非瓣膜性房颤及房颤相关卒中高危患者）进行桥接治疗时需要逐渐减少用药剂量后再停药。指南还强调了患者紧急手术中的出血风险：低危患者行低危手术时可能无需停药。

　　三、病例分享

　　病例174岁新发房颤女性

　　近期曾因新发心悸至急诊就诊的74岁女性在随访期间至诊室就诊。患者有高血压、甲状腺功能减退病史。急诊检查发现患者存在房颤，心室率高达130bpm。患者表示曾有急性症状，持续数天，也有持续数月的短暂性症状。目前血压稳定，无缺氧情况。体格检查未发现心衰或急性系统性疾病迹象。患者全血计数、凝血病组合检查及血液生化全部正常（eGFR66ml/min）。患者在接受激素替代治疗，甲状腺功能检查结果正常。为控制心率，予以钙拮抗剂治疗；为治疗血栓，皮下注射治疗量依诺肝素。出院时，处以依诺肝素及华法林治疗，定期随访。

　　评论患者新发房颤，以往检查没有发现任何立即可逆的房颤原因，例如未控制的甲状腺功能亢进或急性内科疾病。对这类因素的识别非常重要，因为这类存在房颤相关可逆因素的患者可能无需长期的抗凝治疗，只需控制原有疾病。在这种情况下，对房颤危险因素的评估需要非常谨慎。

　　患者因房颤发作超过48小时但仍在持续而接受心脏复律治疗，现行指南推荐心脏复律后至少维持4周的系统性OAC治疗，无论原有的卒中风险如何，治疗可在复律前启动。新兴证据支持NOAC在此类情况中的应用。

　　长期抗凝方面，患者CHA2DS2-VASc评分为3（年龄、性别及高血压各1分），出血风险不是很高：她选择长期OAC治疗。患者转为NOAC治疗是合理的，但需谨慎讨论所有OAC相关出血风险及获益。患者并无需要某种NOAC治疗的特定症状，每日一次的给药方式可能是患者更喜欢的。其阵发性房颤与卒中预防推荐并不相关。最后，控制节律与心率的内容不属于本文介绍范畴。但鉴于患者房颤症状明显，建议谨慎的予以积极的节律控制治疗。

　　病例268岁冠心病女性

　　68岁女性有阵发性房颤、高血压、糖尿病及冠心病病史。予以最佳药物治疗后，劳力型心绞痛越发严重，拟植入冠脉支架治疗。患者身体质量指数为21kg/m2，肾功能正常。目前在应用利伐沙班20mg预防卒中，应用阿司匹林325mg治疗动脉粥样硬化性心血管疾病。

　　评论合并房颤与动脉粥样硬化性心血管疾病的患者是临床研究的热点。抗栓治疗是这类患者预防动脉粥样硬化性疾病的基础；然而，他们的房颤相关血栓风险通常也会增加。该患者CHA2DS2-VASc评分为5分，已经在接受双抗治疗（OAC与阿司匹林），拟植入冠脉支架，一般需要在术后强化抗血小板治疗来预防支架血栓。此外，患者存在多个出血风险因素，例如其性别、体质数和联用OAC。

　　针对该患者有多种可行的抗栓管理策略。其风险应在导管检查时得到控制，桡动脉入路和谨慎的药物治疗（例如氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛）可以减少出血风险；支架选择（裸金属支架vs药物涂层支架或新一代药物涂层支架）会影响术后双抗的强度和时程；阿司匹林应减量（81mg）。越来越多的证据提示这种情况可能根本无需阿司匹林治疗，且它会增加出血风险；停用阿司匹林时需与介入心脏病学家进行讨论。质子泵抑制剂可能会减少患者的消化道出血。最后，部分共识认为三联治疗中的NOAC应该减量，其依据可能是临床试验中标准剂量NOAC增加了急性冠脉综合征患者的出血风险。虽然该做法似乎是合理的，但尚未经过试验证实。

　　四、结论

　　房颤患者的抗凝管理需要谨慎的平衡房颤相关的血栓栓塞风险和OAC相关出血风险。整体而言，瓣膜性房颤患者及CHA2DS2-VASc评分≥2的非瓣膜性房颤患者应接受OAC治疗来预防卒中。累积数据支持优选NOAC，但并非所有患者都是NOAC使用人群。在无禁忌症患者中，NOAC选择取决于医生和患者决策。主要临床试验纳入的重要患者群体不足，例如高龄、病态肥胖、严重慢性肾病和CHA2DS2-VASc评分≥1的患者。管理这类患者是一项难题，还需要更多的研究。患者参与抗凝决策对优化卒中预防治疗有至关重要的作用。