急性冠脉综合征合并脑出血的抗栓疑虑

　　在第二十七届长城国际心脏病学会议上，中国医学科学院阜外医院的袁晋青教授带来了题为“ACS合并脑出血的抗栓疑虑”的精彩报告。

　　一、抗栓治疗与脑出血

　　抗栓治疗是一把双刃剑，脑出血是抗栓治疗少见而严重的并发症。

　　抗栓药物使用过程中常见的出血部位：

　　致死/危及生命/主要出血发生部位：胃肠道出血；泌尿系统出血；脑出血；心包出血

　　非操作相关出血发生部位：胃肠道；鼻衄；泌尿系统；皮下/皮肤出血

　　PCI围术期脑出血

　　脑出血为PCI围术期最严重并发症之一

　　死亡率、致残率高，预后差

　　治疗矛盾：PCI术后抗栓治疗；脑出血需止血治疗

　　脑膜构成

　　由外向内：头皮、颅骨、硬脑膜、蛛网膜、软脑膜

　　脑出血分类

　　由内向外依次为：深部脑出血；脑室内出血；蛛网膜下腔出血；硬膜下出血；硬膜外出血

　　二、PCI围术期脑出血的相关研究

　　2002年Circulation杂志发表的一项回顾性研究对9662例行PCI的患者进行观察，43例患者发生卒中（出血性和缺血性），20例（46.5%）患者发生脑出血，其中深部脑出血30%，脑叶出血20%，脑室出血25%，蛛网膜下腔出血20%，硬膜下出血20%。卒中预测因子包括高龄、女性、LVEF降低、IABP应用、静脉桥血管病变。基线结果比较，出血性卒中人群CABG史、静脉桥应用多于缺血性卒中人群。

　　在主要不良事件发生率方面，缺血性卒中高于出血性卒中，死亡率两组无统计学差别，但前者趋势上显示高于后者。两组ACT时间、血小板计数、IIb/IIIa受体拮抗剂应用无统计学意义。IABP的应用是出血性卒中的强效预测因子（IABP增加了抗凝出血风险，尤其同IIb/IIIa受体拮抗剂联用时）。

　　2014年发表的RIKS-HIA（瑞典心血管重症监护注册登记研究）纳入1998年至2008年10月期间173233例心肌梗死患者的临床数据。STEMI患者1998年至2000年的心梗后30天内脑出血发病率为0.4%。NSTEMI患者脑出血风险较低，变化不显著。

　　溶栓治疗：心梗后30天内脑出血的发生率从1998年至2000年间的0.5%增至2003年至2004年间的1.2%（后期主要用RT-PA溶栓）；PCI治疗：脑出血的发病率10年间稳定维持在0.1%的水平；自1998年到2008年，30天内脑出血的总体发病率为0.22%。

　　研究发现，自1998年到2008年30天内脑出血整体发生率呈下降趋势。研究人员将发病率的降低归因于：穿刺方法的改变、PCI中更小导管的使用、对出血防范意识的提高、有意识地减少使用IIb/IIIa受体阻滞剂。

　　2015年发表的RISK-HIA研究对1998～2010年注册登记的187386例患者进行分析，1年随访结果分析发现，出院1年后590例发生ICH（颅内出血），年平均发病率为0.35%。高龄、既往有卒中史，GFR降低是ICH的相关危险因素。既往缺血性脑卒中史与抗血小板治疗导致的脑出血无关，但与抗凝治疗导致的脑出血相关。

　　武汉亚心医院回顾性分析1999年11月至2011年3月住院行冠脉介入治疗的49708例患者，共发生脑出血9例。所有患者均联用3种以上抗血栓药物，其中高血压7例，脑埂塞1例，血小板减少1例，大量吸烟4例，酗酒2例。早期临床表现有高血压6例，头痛6例，恶心呕吐6例，神志淡漠1例、烦躁1例及失语偏瘫2例。

　　7例CT证实均为脑叶出血，多脑叶出血4例，单脑叶出血2例，小脑出血1例，4例脑出血破入脑室或蛛网膜下腔，1例脑埂塞后出血。所有病人均先行药物治疗，5例行外科手术清除血中，存活2例（22%）；7例病人死亡（77.8%）。

　　作者得出结论，高血压、抗栓药物是冠脉介入术后脑出血的主要原因。冠脉介入术前应评估脑出血风险。脑出血药物及外科手术治疗效果不佳。

　　三、PCI围术期脑出血危险因素

　　高龄、低BMI、女性、既往脑血管疾病史、入院时血压升高是颅内出血的主要危险因素。（2015中国STEMI诊疗指南）

　　高龄

　　Jared等人回顾性分析美国大约20000例社区人群的临床资料，发现年龄每增加10岁，脑出血发生率增加1倍，75岁以上人群发生率是45～54岁人群的6倍

　　老年患者中高血压病患病率高，PCI术后更易于发生脑出血并发症

　　机制：随着年龄增加，脑内深穿支动脉变得弯曲呈螺旋状，由于动脉壁薄、中层肌细胞及外膜结缔组织少、缺乏外弹力层等病理特点，使得深穿支动脉成为出血的主要部位

　　性别差异

　　2008年《临床神经病学杂志》发表的内蒙古通辽市脑出血和冠心病危险因素的对比分析显示，<60岁时男性脑出血发病率明显高于女性（41.8%vs31.2%），>60岁时女性（66.8%）的比例明显上升（可能与绝经后雌激素的保护作用下降有关）

　　未控制的高血压（SBP>160mmHg/DBP>110mmHg）

　　原发性脑出血合并高血压者高达70%～80%

　　长期高血压引发脑内小动脉或深穿支动脉壁透明样变性和纤维素蛋白样坏死相关，导致血管顺应性降低和管腔变细

　　血压维持较高水平则可引起微小动脉瘤、内膜破裂或微夹层动脉瘤形成

　　当血压剧烈升高时，血液自血管壁渗出或动脉瘤壁直接破裂，最终导致脑出血的发生

　　糖尿病

　　高血糖使血管平滑肌细胞及动脉内皮细胞的蛋白激酶C的活性增强，增加细胞通透性，加重脑水肿

　　高血糖增加细胞内酸中毒风险，加重脑损伤

　　高血糖刺激炎性细胞因子生成增加，诱导血肿周边神经细胞凋亡

　　高血糖直接毒性作用，损伤内皮细胞，脑血管透通性增加，加重脑出血

　　溶栓治疗

　　IABP应用

　　四、PCI围术期脑出血的临床表现及诊断

　　PCI术后脑出血发生时间为术后1～5天

　　及时发现脑出血症状

　　突然起病

　　头痛、头晕、呕吐

　　意识障碍（嗜睡或昏迷）

　　运动和语言障碍（偏瘫、失语、言语不清）

　　眼部症状（偏盲、眼球活动障碍、瞳孔不等大）

　　颈项强直

　　大小便失禁

　　PCI围术期脑出血的诊断，急诊头颅CT很重要

　　脑出血CT可见圆形或卵圆形均匀高密度血肿

　　起病后可立刻出现，边界清楚

　　可确定血肿部位，大小、形态，是否破入脑室，血肿周围水肿带和占位效应

　　血肿体积（ml）=π/6*L*S*层数*单位曾厚度（cm）（L为血肿长轴，S为血肿短轴，单位cm）

　　五、PCI围术期脑出血的处理

　　针对PCI术后脑出血的具体处理措施尚未达成共识，个体化治疗很重要。

　　立刻停用低分子肝素及IIb/IIIa拮抗剂

　　CT动态观察（发病3h内、发病后8h/24h复查）

　　出血量小，无继续出血

　　停用阿司匹林，继续用氯吡格雷

　　或严密观察下继续双抗血小板治疗，阿司匹林用75～100mg/d

　　或停用双抗血小板药物5～7天，如病情稳定，CT未见血肿继续扩大，可尽早恢复双抗血小板治疗

　　出血量较大，有继续出血，停用所有抗血小板药和抗凝药

　　其他治疗同一般脑出血的治疗原则

　　镇静、稳定血压（乌拉地尔、尼可地尔、硝酸甘油等，降至140mmHg以下）

　　预防和减轻脑水肿：给予甘露醇和/或甘油果糖脱水，辅以白蛋白和呋塞米利尿脱水，注意补钾

　　给予胞二磷胆碱及醒脑静营养神经（尚有争议）

　　监测血糖，控制在正常范围

　　凝血功能异常可予以止血药，出血8h内，不超过48h

　　合并蛛网膜下腔出血可应用CCB（尼莫地平）抗痉挛

　　给予质子泵抑制剂预防消化道出血

　　有临床症状的癫痫，予以抗癫痫治疗

　　预防DVT及肺栓塞（弹力袜、间歇性空气压缩装置）

　　早期留置胃管，用欧冠与胃肠减压，并有利于观察是否存在应激性溃疡，减轻患者胃肠道麻痹引起的腹胀，避免胃内容物因呕吐而发生误吸导致吸入性肺炎

　　如合并感染，予以抗感染治疗，尤其警惕坠积性肺炎

　　目前认为，患者无意识障碍时多无需手术；有明显意识障碍、脑疝尚不明时，外科治疗明显优于内科；深昏迷患者、双瞳扩大、生命体征趋于衰竭者，内外科治疗方法均不理想。

　　不同类型脑出血的手术指征

　　基底节区及脑叶出血紧急手术指征：

　　颞叶钩回疝

　　颅高压表现（中线结构移位超过5mm；同侧侧脑室受压闭塞超过1/2；同侧脑沟、脑池模糊或消失）

　　实测颅内压>25mmHg

　　脑室出血手术指征：

　　少中量出血，GCS>8分，无梗阻性脑积水——保守或脑池持续外引流

　　出血量大，超过侧脑室50%，GCS<8分，合并梗阻性脑积水——脑室钻孔外引流

　　出血量大，超过侧脑室75%，GCS<8分，明显高颅压——开颅手术

　　小脑出血手术指征：

　　血肿>10ml，四脑室受压或完全闭塞，有明显占位效应及颅高压

　　脑疝

　　合并明显梗阻性脑积水

　　实测颅内压>25mmHg

　　2015AHA/ASA发布的自发性脑出血诊疗指南

　　颅内、蛛网膜下腔和蛛网膜下出血患者

　　出血急性期应停用抗凝和抗血小板药物1～2周

　　并用新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物和维生素K来消除华法林作用

　　硫酸鱼精蛋白对抗肝素作用

　　同时检测血小板和凝血功能，异常时可适当输注血浆和血小板以改善出血情况

　　早期出血量小可给予甘露醇、呋塞米降低颅内压

　　小脑出血伴神经功能恶化、脑干受压和/或脑室梗阻致脑积水者可考虑开颅清除术和微创清创等手术

　　出血后何时重启抗栓治疗取决于动静脉血栓栓塞和再出血风险以及患者整体状态

　　多学科协助

　　及时请神经内、神经外科会诊：外科明确是否有手术指征

　　PCI术后停用抗凝药物，同神经科协商，是否继续应用双联抗血小板药，或单一抗血小板药物

　　一般在出血病情稳定7～10天后可给予氯吡格雷抗栓治疗

　　再发血栓风险相对较大和左主干病变等患者，可于出血病情稳定后3～5天开始接受氯吡格雷治疗

　　积极预防脑出血并发症：应激性消化道出血、肺部感染、多脏器功能衰竭

　　既往脑出血患者再灌注治疗

　　PCI术前2周内发生脑出血者应无条件延迟PCI

　　ACS患者溶栓治疗绝对禁忌（脑卒中相关）

　　既往脑出血史或不明原因的卒中

　　已知脑血管结构异常

　　3个月内缺血性卒中（不包括4.5h内急性缺血性卒中）

　　ACS抗栓治疗合并出血的临床决策路径

　　脑出血的诊断与评估

　　临床评估：生命体征；卒中量表评估病情严重程度、判断预后、指导治疗

　　影像学评估：CT平扫、MRI、脑血管造影检查等

　　出血量评估：可由神经科和影像科医生结合CT平扫结构判断出血量的大小

　　抗血小板药物的管理

　　口服抗凝药物的管理

　　六、总结

　　抗栓治疗是ACS及PCI患者治疗的基石

　　脑出血是抗栓治疗少见而严重的并发症