HCV感染Ledipasvir/Sofosbuvir治疗后耐药分析

　　在一项3期临床试验中，Ledipasvir（雷迪帕韦）/sofosbuvir（索非布韦）组合治疗用于HCV感染患者，可带来94%～99%的持续病毒学抑制。治疗失败的药物耐药表征有助于选择再次治疗方案。

　　雷迪帕韦(Ledipasvir)是一种NS5A抑制剂，可以与NS5A结合，阻止丙肝病毒复制。索非布韦（Sofosbuvir）是一种丙肝病毒（HCV）NS5B多聚酶的核苷酸类似物抑制剂，而NS5B多聚酶在丙肝病毒复制中起着重要作用，Sofosbuvir对丙肝病毒基因型1、2、3、4、5和6有效。

　　研究人员纳入了ledipasvir/sofosbuvir2期临床试验和3项临床试验的HCV基因1型感染患者，针对所有患者进行了HCVNS5A和NS5B深度测序。

　　研究结果

　　2144例患者中，51例患者（2.4%）（42例基因1a型和9例基因1b型）符合治疗结束后病毒学失败的耐药性分析标准；

　　抗病毒治疗期间，病毒学失败的患者绝大多数（38/51；74.5%）检出ledipasvir特定耐药相关替换（RASs）；

　　治疗6周、8周、12周和24周的患者中，NS5A特定耐药相关替换（RASs）的比例分别为37.5%、66.7%、94.7%和100%；

　　HCV基因1a型感染患者中病毒学失败时常见的替换检测为Q30R/H、Y93H/N和/或L31M，而HCV基因1b型为Y93H；

　　病毒学失败时，35.3%（18/51）的病毒学失败患者的病毒存在2种或更多的NS5A耐药相关替换（RASs）；

　　2期临床研究中，1例基线存在已知ledipasvir特定耐药相关替换（L31M）的患者在治疗失败时出现S282Tsofosbuvir特定耐药相关替换。

　　HCV基因1型感染患者使用ledipasvir（雷迪帕韦）/sofosbuvir（索非布韦）±利巴韦林治疗，病毒学失败比较罕见。对于少数ledipasvir/sofosbuvir治疗后病毒学失败患者的耐药基因分型表明，大多数与ledipasvir敏感性降低相关的病毒学失败患者，出现已知NS5A耐药相关替换，但只有少数存在NS5B耐药相关替换，或索非布韦敏感性降低。通过延长治疗疗程到至少12周，联合包含其他抑制剂的DAAs或新一代NS5A抑制剂，可能克服这些NS5A相关耐药替换的效应。

　　总之，临床研究表明，ledipasvir/sofosbuvir联合治疗可有效地治愈大多数HCV基因1型感染患者。大多数治疗失败患者存在ledipasvir耐药性，而sofosbuvir耐药性并不常见。这一发现对该类患者的更优再治疗方案选择具有重要影响。