干细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化新进展

　　一项2期试验的初期结果（toplineresults）显示，对于肌萎缩侧索硬化患者，干细胞移植是安全的且耐受性良好，可能产生有临床意义的获益。这项随机、双盲、安慰剂对照2期试验的结果由BrainStorm细胞疗法公司公布。

　　研究的主要结果和次要分析显示，接受成人干细胞治疗（NurOwn）患者的响应率较接受安慰剂治疗者更高，治疗较为安全，且耐受性良好。

　　“这些2期数据显示NurOwn细胞疗法是安全的，单独使用可以产生一个瞬态和临床有意义的获益，对此我们非常高兴。”试验研究者RobertH.Brown（马萨诸塞州大学医学中心）在一份新闻稿中称，“这些激动人心的结果清楚地表明进行一项重复剂量的长期研究是合理的。”

　　“Brainstorm研究中的患者对治疗非常耐受，无治疗相关严重不良事件。”CarlayneE.Jackson（德克萨斯大学健康科学中心）在同一份新闻稿中表示，“当然，这为人们继续研究这种方法治疗ALS提供了机会。”

　　这项研究包括来自美国三个地区的48例ALS患者：马萨诸塞州总医院、UMass医学院和梅奥诊所。患者被随机分组接受NurOwn细胞治疗（n=36，通过肌内和鞘内注射）或安慰剂治疗（n=12）。

　　研究者在治疗前3个月和治疗后6个月对患者进行每月一次的随访。在研究第2,4,8,12,16和24周时进行评估。

　　主要目标

　　这项研究的主要目标是安全性和耐受性。疗效分析包括肌萎缩侧索硬化功能评定量表（ALSFRS-R）得分斜率、慢肺活量和肌肉强度。疗效分析还包括应答分析（出现改善的患者比例）和除缓慢进展患者（不太可能检测到移植获益）外的亚组分析。

　　鉴于这项研究的探索性本质，统计学意义被定义为Fisher精确检验单边P值小于0.1。预先设定的应答分析观察治疗后ALSFRS-R斜率和治疗前斜率相比每个月的改善百分比和改善绝对值。首先观察获得25%,50%,75%和100%改善的患者。

　　神经学家认为，斜率显示有25%的改善意味着至少存在某些临床意义，50%的改善意味着有非常大的临床意义。

　　安全性结果表明，与安慰剂治疗患者相比，积极治疗患者出现治疗相关不良事件更为频繁（97.2%vs75.0%）。

　　频率差异最大的不良反应包括注射部位疼痛和背痛的局部反应，发热、头痛和关节痛的系统性反应。不良事件类型与移植的瞬态反应保持一致。

　　积极治疗患者（22.2%）较安慰剂组患者（8.3%）更趋向于有更多的治疗后严重不良事件（SAEs）。大多数SAEs与ALS潜在进展相关，最常见的为吞咽困难。但这些SAEs与研究治疗无关。

　　在次要临床结局方面，干细胞治疗组中的“应答者”更多。例如，在治疗后12周，40%治疗组患者vs17%安慰剂组患者的ALSFRS-R斜率（治疗后vs治疗前）出现至少50%的改善。

　　快速进展

　　一项亚组分析排除了那些疾病缓慢进展的患者，定义为预治疗阶段ALSFRS-R斜率≥-0.7。这些患者不太可能检测到治疗获益。

　　较为快速进展的亚组包括约一半的研究患者，显示治疗有显著获益：94%的患者（n=18）在2周时获得100%的斜率改善，而安慰剂组有20%的患者（n=5,P=0027）。

　　研究共获得35个脑脊液样本进行分析，显示在对治疗有响应的患者样本中，移植前-后生长因子（血管内皮生长因子和干细胞生长因子/离散因子）水平有统计学显著增加。

　　在此期间，治疗组患者的某些炎症标志物（单核细胞趋化因子1和基质细胞衍生因子-1）有统计学显著减少，而安慰剂组中则没有。

　　“治疗后2周出现脑脊液中生长因子水平增加和炎症标志物减少，增添了生物效应的证据。”MeritE.Cudkowicz（哈佛医学院和马萨诸塞州总医院）在新闻发布会上称，“基于这些结果，在第8~12周给予重复剂量并进行一个更大型的炎症试验是必要的。”

　　BrainStormCEOChaimLebovits评论称，新数据为人们进一步了解移植有益的治疗效果提供了有价值的见解。“这项研究达到其目标，展示了NurOwn的安全性以及为ALS患者提供临床获益的能力，最重要的是可以帮助我们确定研究人群和关键研究（多剂量NurOwn治疗ALS）的设计。”