国际顶尖学术期刊《自然》Nature于3月20日在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所分子生物学国家重点实验室/国家蛋白质科学中心(上海)许琛琦研究组和分子生物学国家重点实验室李伯良研究组的合作研究成果:“通过调节胆固醇代谢增强CD8+T细胞的抗肿瘤反应”(PotentiatingtheantitumourresponseofCD8+Tcellsbymodulatingcholesterolmetabolis)。
该成果发现调节胆固醇代谢可以调控T细胞的抗肿瘤活性,鉴定了肿瘤免疫治疗的新靶点——胆固醇酯化酶ACAT1以及相应的小分子药物前体,为开发新的肿瘤免疫治疗方法奠定了基础。
CD8+T细胞的作用
我们体内的T细胞有表达CD4和表达CD8分子两种。CD4+T细胞主要分泌细胞因子来调节其它免疫细胞的功能,因此被称为辅助性T细胞。CD8+T细胞则被叫作杀伤性T细胞,它们能特异性地识别并杀死病毒感染的细胞。由于这个特性,CD8+T细胞在抗肿瘤免疫中有着中心地位的作用,但它们的活性在肿瘤微环境中被抑制。激活的CD8+T细胞的细胞毒性作用在肿瘤免疫治疗中具有重要的临床意义。
调节胆固醇代谢增强CD8+T细胞
该研究报告了一个新的机制:小鼠CD8+T细胞的抗肿瘤反应可以通过调节胆固醇代谢增强。胆固醇是细胞脂质的重要组成部分,之前的研究已经证明它在T细胞受体聚类和T细胞免疫突触中是必须的。
文章首先研究了在激活后CD8+T细胞胆固醇代谢的重编程,整个细胞和胞膜的胆固醇水平在活化的CD8+T细胞都增加了。编码胆固醇合成和转运关键基因的mRNA水平上调,那些关于胆固醇输出的下调。
Acat1基因是关键
研究也检测了胆固醇酯化的关键酶Acat1和Acat2两个关键基因。这两个基因的作用是将自由的胆固醇转化成胆固醇酯以储存。CD8+T细胞活化时Acat1明显上调,Acat2先下降再上调。通过Acat1/Acat2的抑制剂CP-113818或者Acat1的特殊抑制剂K604抑制胆固醇酯化将导致CD8+效应功能增强和增殖提高,但CD4+T细胞却不是的。
接下来研究者通过条件性的敲除T细胞中的Acat1基因来检测是否ACAT1缺陷能够导致更好的免疫抗肿瘤效果。在基因敲除的小鼠模型中,ACAT1缺陷的CD8+T细胞比野生型CD8+T细胞有着更高的活性。研究人员运用皮肤癌和肺癌模式检测了ACAT1缺陷的CD8+T细胞的抗癌效果,结果表明小鼠的肿瘤体积更小并有更长的存活时间。肿瘤的T细胞移植治疗。也显示了ACAT1缺陷的CD8+T细胞更强的抗肿瘤性。
ACAT1缺陷的CD8+T细胞膜表面的胆固醇水平要比野生型高很多。可能导致更强的T细胞受体信号,促进T细胞活化和增殖。研究发现ACAT1缺陷不仅导致更少的胆固醇转化成胆固醇酯,而且导致更多的胆固醇的生物合成,所以导致更高的胆固醇水平,使T细胞受体聚类增加和更有效的免疫突触形成。
ACAT1抑制剂药物能抗癌
最后研究人员用药物检测了ACAT1是否是癌症免疫治疗的合适靶点。通过选择在之前用于治疗动脉粥样硬化的临床试验和阿尔兹海默症的动物模型中显示出良好的安全性的ACAT1抑制剂,比如阿伐麦布(Avasimibe)可以提高小鼠CD8+T细胞的效应功能,在小鼠中治疗黑色素瘤,观察到很好的抗肿瘤作用。辉瑞公司开发的阿伐麦布,用于治疗早期的动脉粥样硬化,其治疗癌症的创新应用还是首次被发现。研究进一步发现联合阿伐麦布加抗PD-1抗体的治疗在控制肿瘤进展和增加生存率中表现出比单一的疗法疗效更好。阿伐麦布和抗PD-1抗体通过不同的途径增加癌症免疫治疗的效果。除了黑色素瘤,阿伐麦布在肺癌模型中抗肿瘤效果也很好。
ACAT1,既定的目标为动脉粥样硬化,也因此成为癌症免疫治疗的潜在靶点。该研究为癌症免疫治疗提供了新的思路和方法。但细胞中的胆固醇含量和血液中的还是不同的,读者切记不可因为希望达到抗癌目的,食用高胆固醇食物。要准确地提高T细胞胆固醇含量还是要靠药物。
益肺清化膏:益气养阴、清热解毒、化痰止咳。适用于气阴两虚所致气短、乏力、咳嗽、咯血、胸痛;晚期肺癌见上述证候者的辅助治疗。 生血丸:补肾健脾,填精养血。用于脾肾虚弱所致的面黄肌瘦、体倦乏力、眩晕、食少、便溏;放、化疗后全血细胞减少及再生障碍性贫血见上述证候者。
健客价: ¥3600主要治疗消化道肿瘤,对胃癌、结肠癌、直肠癌有一定疗效。也可用于治疗乳腺癌、支气管肺癌和肝癌等。还可用于膀胱癌、前列腺癌、肾癌等。
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健客价: ¥40001、用于慢性乙型肝炎患者。 2、各种原发性或继发性T细胞缺陷病。 3、某些自身免疫性疾病。 4、各种细胞免疫功能低下的疾病。 5、肿瘤的辅助治疗。 (详见包装内部说明书)
健客价: ¥22用于治疗某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染;对恶性肿瘤可作为辅助治疗剂;免疫缺陷病。
健客价: ¥14用于益气健脾,理气化痰,活血祛瘀合并化疗具有改善原发性非小细胞肺癌胃肠癌,乳腺癌,中医脾虚痰瘀证所致的气短,面色晄白,胸痛,纳谷少馨,胸胁胀满等症状 的作用,可提高患者化疗期间的生活质量。对原发性非小细胞肺癌合并NP(NVB、PDD)及MVP(MMC、VDS、PDD)方案化疗时,在抑制肿瘤方面具有一定的辅助治疗作用。
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健客价: ¥1591、用于慢性乙型肝炎患者。 2、各种原发性或继发性T细胞缺陷病。 3、某些自身免疫性疾病。 4、各种细胞免疫功能低下的疾病。 5、肿瘤的辅助治疗。
健客价: ¥35.5用于免疫功能低下、反复呼吸道感染、各种原因所致的白细胞减少症;再生障碍性贫血及肿瘤的辅助治疗,减轻放疗、化疗对造血系统的副作用。
健客价: ¥30临床可用于辅助治疗某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染(如带状疱疹,流行性乙型脑炎,白色念珠菌感染,病毒性心肌炎等;对恶性肿瘤可作为辅助治疗剂;免疫缺陷病(如湿疹、血小板减少、多次感染综合征及慢性皮肤粘膜真菌病有一定疗效)。
健客价: ¥9.9临床可用于辅助治疗抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染(如带状疱疹,流行性乙型脑炎,白色念珠菌感染,病毒性心肌炎等);对恶性肿瘤可作为辅助治疗剂;免疫缺陷病(如湿疹,血小板减少,多次感染综合症及慢性皮肤粘膜真菌病有一定的疗效)。
健客价: ¥161.用于18岁以上的慢性乙型肝炎患者。因18岁以后胸腺开始萎缩,细胞免疫功能减退; 2.各种原发性或继发性T细胞缺陷病; 3.某些自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等); 4.各种细胞免疫功能低下的疾病; 5.肿瘤的辅助治疗。
健客价: ¥52.9免疫调节、抑制肿瘤、抗疲劳、调节血脂(降低总胆固醇)、耐缺氧。
健客价: ¥164免疫调节、抑制肿瘤、抗疲劳、调节血脂(降低总胆固醇)、耐缺氧。
健客价: ¥326临床可用于辅助治疗某些抗生素难以控制病毒性或霉菌性细胞内感染;对恶性肿瘤可作为辅助治疗剂;免疫缺陷病(如湿疹,血小板减少,多次感染综合症及慢性皮肤黏膜真菌病)有一定的疗效。
健客价: ¥18.5用于某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染的辅助治疗;亦可作为恶性肿瘤的辅助治疗;本品可用于湿疹、血小板减少、多次感染综合症、慢性皮肤黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客价: ¥42(1)全身性念珠菌病:包括念珠菌血症、播散性念珠菌病及其他形式的侵入性念珠菌感染,如腹膜、心内膜、肺及泌尿道感染。也可用于恶性肿瘤、特殊监护病人、接受放、化疗或免疫抑制剂治疗或受到其它易致念珠菌感染的因素作用的患者。? (2)隐球菌病:包括隐球菌性脑膜炎及其他部位(如肺、皮肤)的隐球菌感染。可用于免疫功能正常患者、艾滋病人及器官移植或其他原因引起免疫功能抑制的患者。艾滋病人可服用本品维持治疗
健客价: ¥18用于某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染的辅助治疗(如带状疱疹、流行性乙型脑炎、白色念球菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作为恶性肿瘤的辅助治疗;本品可用于湿疹、血小板块减少、多次感染综合征、慢性皮肤黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客价: ¥26用于因自身免疫功能低下而引起的各种疾病,并用于慢性病毒性肝炎、保肝治疗;也可以作为肿瘤化疗辅助药物。
健客价: ¥23.9用于因自身免疫功能低下而引起的各种疾病,并用于慢性病毒性肝炎、保肝治疗;也可以作为肿瘤化疗辅助药物。
健客价: ¥43健脾补气,益气生津。用于肿瘤化疗后引起的骨髓抑制,免疫功能下降或兼有恶心、食欲不振、气短乏力等症的辅助治疗。
健客价: ¥148