肝硬化是西方国家成人死亡的十大原因之一,是西班牙肝移植的主要原因。肝硬化晚期并发症可导致较高的住院率和卫生资源消耗。因此,许多学者致力于相关治疗的研究。
由巴塞罗那生物医学研究所RaúlMéndez教授和MercedesFernández教授领衔的一项研究表明,抑制胞质聚腺苷酸化元件结合蛋白-4(CPEB4),可阻断与肝硬化有关的异常血管发生,研究结果已经发表在近期的Gastroenterology杂志。
反常的修复效应
慢性肝脏病变主要由酗酒、病毒性肝炎以及肥胖等原因引起。肝硬化是一种以瘢痕组织积聚(纤维性结节)为特征的慢性病变,使肝脏的正常结构和功能发生改变,瘢痕组织的积聚妨碍肝内的血液循环,从而导致门静脉高压,为了缓解静脉压力,在肝外产生侧支血管。于是带来了双重性问题:首先,由于肝脏接受的血液更少,从而导致对器官更大的伤害;其次,由于病理性血管生成,血管的质量较差。
该研究的共同负责人MercedesFernández教授解释说:“肝细胞尝试修复肝损害,但是这一修复方式的结果对器官却是致命的。它形成了一个恶性循环,最终威胁患者生命。另外,肝硬化患者的侧支血管在食管和胃形成静脉曲张,这些静脉非常脆弱,容易发生破裂,导致难以停止的大出血。”
以CPEB4为靶向
血管内皮生长因子(VEGF)是血管产生的主要效应蛋白,Méndez教授解释说,“目前旨在阻止新血管形成的所有药物都是基于阻滞VEGF或VEGF受体,但问题是对该蛋白不加选择的攻击会损害血管的正常发生,从而导致难以忍受的不良反应。”
Méndez和其他研究者们在既往一项发表于NatureMedicine的研究中,发现CPEB蛋白参与胰腺和大脑癌症的血管生成。考虑到迫切需要确定病理性血管生成的新靶向,他和Fernández教授开始合作,对肝硬化病理性血管生成过程中CPEB4的作用进行研究。
Méndez教授介绍说,“该研究最有意义的发现为,通过干扰CPEB4蛋白,病理性血管的发生可得到阻止,而正常的血管形成不受影响。”在体外细胞、动物模型以及肝硬化患者标本的试验,已经揭示了肝硬化中CPEB4增加有利于VEGF过度表达的分子机制。
从肝硬化到肝癌
研究者确认肝脏所进入的修复循环使患者情况恶化,高水平CPEB4表达的再生结节易生成肝癌。Méndez和Fernández教授将和西班牙著名肝癌专家JordiBruix教授合作,以阐明该分子在肝癌中的作用,并寻求其治疗方法。
与此同时,Méndez教授的实验室正在进行CPEB4抑制剂的研究项目。去年,他们在分子水平上解析了该蛋白结构,并与同中心的ModestoOrozco教授合作,共同设计CPEB4抑制剂。目前,在Botín基金会的支持下,Méndez教授已经调整了对CPEB4抑制剂进行检测的方法,目的是加速检出具有最强治疗的作用分子。
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