国际原创“微移植”成为治疗白血病的新突破

　　白血病是严重威胁人类健康的一种恶性血液肿瘤。虽然造血干细胞移植能够有效治愈白血病，但移植毒性及严重并发症仍是影响其疗效的主要原因，也限制了移植技术的应用。随着微移植技术的问世与发展，白血病乃至恶性肿瘤的治疗将进入“高效微毒新时代”。本期我们请来了军事医学科学院附属医院血液科主任艾辉胜来为大家介绍有关微移植新技术的知识以及与其他治疗的区别。

　　什么是微移植？

　　微移植是指在保存受者正常免疫功能的条件下进行HLA（人类白细胞抗原）配型不相合的造血干细胞移植的治疗模式，这种方法不仅能够发挥有效的抗白血病效应（高效），而且去除了传统移植预处理的毒性，避免了移植物抗宿主病（GVHD），减轻了移植副作用（微毒）。在“微移植”中，患者仅接受能高效杀灭白血病和肿瘤细胞的化疗。一般来说，老年初诊急性髓细胞白血病可以直接应用微移植治疗，中青年中低危急性髓细胞白血病达到完全缓解后也可以进行微移植治疗。微移植能够显着增加老年患者的完全缓解率以及存活时间，提高生活质量。可以说，“微移植”是继清髓移植及非清髓移植后，白血病移植治疗的第二次革命。

　　微移植的优点

　　微移植能够减低传统移植预处理相关毒副作用，避免GVHD，达到供者微嵌合植入，发挥有效的抗白血病和抗肿瘤效应。因此，此方案不仅能应用于恶性血液病如白血病的治疗，还可以拓展至实体瘤免疫治疗领域。另一方面，微移植克服了传统移植后患者长期服用免疫抑制剂、造血及免疫重建慢等缺点，成为造血干移植治疗领域的重大突破。

　　微移植的治疗时长

　　微移植治疗过程不是一次性的，需要经过4-5个疗程的序贯治疗。以老年患者为例，首次治疗接受微移植诱导化疗，达到完全缓解后进行3-4个微移植巩固化疗，每个疗程之间间隔3个月左右，一般完成治疗需要1年左右，之后每三个月进行随访检查，如果无白血病残留或复发的证据，则无需再次治疗。治疗间隔期和随访期患者能够正常在家生活或恢复工作和学习，不需服用抗排异药物。

　　微移植的治疗费用

　　微移植包含化疗和供者造血干细胞输注两部分，由于患者治疗后造血恢复快，感染等相关并发症减少，无传统移植的毒副作用，所以，总体花费并不比单纯化疗的患者高太多，却远低于传统移植的治疗费用。

　　微移植与传统治疗方法的区别

　　1、突破年龄限制

　　清髓性造血干细胞移植：有年龄限制，55岁以上不能做。

　　非清髓造血干细胞移植：拓展了年龄范围，但是70岁以上患者对移植耐受性差，并发症多，疗效不好。

　　微移植：已进行微移植治疗的患者年龄范围是8岁到88岁。理论上说，应该没有年龄的限制。这是一个很大的进步。

　　2、突破HLA配型限制

　　经典移植：HLA配型全相合或半相合。但半相合移植GVHD发生率高。

　　微移植：无HLA配型限制，也不受亲缘、血型限制。只要HLA配型不全相合的健康人都能够作为供者。

　　3、突破传统免疫治疗

　　经典的免疫治疗：它使用的是成熟的免疫细胞，大部分来源于患者自己的细胞，比如肿瘤或恶性血液病患者，少部分来源异体细胞，基本程序都是先把自己和健康人的淋巴细胞采集出来，在体外培养刺激7-14天左右再输回去，因培养刺激方法不同分DC、CIK、LAK、CTL和NK细胞等不同细胞产品。但是，恶性疾病患者免疫力本身就低下，自身的免疫细胞往往缺乏抗肿瘤的能力（肿瘤免疫耐受），即使体外激活恢复部分功能，也很难激活和改变体内现有的免疫功能。而且这些细胞都是已经体外培养分化成熟的细胞，在身体里面不能长期存活，所以一个疗程治疗之后细胞在体内就消失了。

　　微移植：属于免疫治疗范畴，但又不同于普通细胞免疫治疗，它介于造血干细胞移植和免疫治疗之间。微移植细胞采用的是和经典移植相同的粒细胞集落刺激因子（GCSF）动员后的外周血造血干细胞，均来源于HLA不相合健康供者。细胞在体外经过特殊处理，增加了抗白血病活性后输注给患者，但是输注的细胞数量少于经典移植。输注的造血干细胞将在患者体内继续分化成熟一段时间，最后少量植入患者体内长期存活，最终达到微量嵌合植入，仿佛在患者体内安置了“卧底”，不仅发挥供者细胞的抗肿瘤效应，而且能够激活或恢复（“策反作用”）患者自身免疫功能，产生受者抗肿瘤效应。

　　4、提高生存率

　　微移植已经得到了国际上的认可，从国际报道的数据来看，传统治疗的老年患者2年无病存活率只有不到20%，而微移植的老年患者2年无病生存率接近40%。低危中青年急性髓性白血病的6年无病存活率可达到84.4%。相关文章发表在国际着名杂志《blood》（血液）和《JCO》（临床肿瘤学杂志）上。

　　5、减少副作用

　　传统骨髓移植：清髓移植预处理采用的是致死剂量的放化疗，非清髓移植虽然降低了预处理的剂量，但是移植相关副作用仍然比较大。所以说，传统移植中，清髓性移植是“高效高毒”，非清髓移植是“高效低毒”。

　　微移植（高效微毒）：微移植是不仅不采用致死剂量的放化疗，而且避免应用免疫抑制剂，仅应用针对白血病细胞的化疗，并输注造血干细胞促进造血恢复和发挥抗白血病效应，不仅“微毒”，而且“高效”。

　　微移植的未来发展

　　根据艾辉胜主任介绍，解放军三零七医院血液科是国内为数不多的能同时开展血液病多种手段诊断和多层次系统特色治疗的优势学科。全国第一例做骨髓移植就是这个医院做的。现在微移植这项技术还在不断发展中，急性白血病的微移植治疗模式已经日趋成熟，但针对其他病种的微移植还要探索个体化治疗方案。

　　1、扩大病种。微移植已经涵盖了主要的恶性血液病和肿瘤，比如常见的急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、慢性粒细胞白血病，以及部分实体肿瘤，将来会覆盖更多病种。现在只是恶性病，将来非恶性病，比如糖尿病、肝炎、狼疮等，都有可能作为微移植研究的方向。

　　2、推广应用。因为微移植的技术门槛比传统移植低很多，易于操作，副作用小，治疗费用低，便于基层医院推广应用，造福于更多的患者。凡是有大剂量化疗经验，造血干细胞移植经验的血液病医院都可以加入微移植团队。

　　3、探索机制。迄今为止，西班牙、澳大利亚、加拿大、美国等国外专家参照已发表的微移植文章已经成功复制了微移植技术并相继发表研究结果，国内30多个中心也相继开展微移植临床研究，这表明微移植治疗方法和临床疗效已经得到国际同行专家的认可和验证。但是，微移植相关机制仍然在积极探索研究中，需要科学规范的扩大病例数量，积累更多的数据，同时积极进行体外实验研究，争取早日突破机制研究，摘得珠峰雪莲，擒得海底苍龙。