聚焦SGLT2抑制剂对心血管终点的影响

　　2015年度欧洲糖尿病研究学会（EASD）年会已落下帷幕，但在期间公布的EMPA-REG OUTCOME研究却引发了热烈的学界讨论，本期我们邀请第二军医大学附属长海医院邹大进教授就此话题展开论述，聚焦钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂对心血管终点的影响。

　　降低糖尿病患者死亡风险，二甲双胍已不再是唯一的降糖药

　　多部2型糖尿病管理国际指南均强调预防和减少心血管并发症、最终改善患者全因死亡风险的重要性。自里程碑式研究UKPDS后（二甲双胍治疗可降低患者微血管病变风险，10 年随访结果显示二甲双胍组患者全因死亡风险显著降低27%），多年来并未有研究提示除二甲双胍外的其他类型降糖药物可改善糖尿病患者心血管事件及死亡等硬终点，胰岛素增敏剂罗格列酮甚至因心血管风险而遭遇退市危机，因此事件美国食品与药物管理局（FDA）发布《2型糖尿病新降糖药物心血管安全性评价行业指导》以期评估降糖药物对心血管事件的影响。

　　近年来，随着DPP-4抑制剂和胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的上市，众多新型口服降糖药物都开展临床研究以评估其对心血管终点的影响，但结果却显示其未改善心血管结局。SAVOR、EXZAMINE、TECOS等众多近期公布的在2型糖尿病合并心血管疾病患者中进行的研究均未显示以上类型口服降糖药物可降低患者死亡风险或改善心血管事件结局，对心血管事件的影响为中性。

　　就在人们对除二甲双胍外的降糖药是否能降低心血管事件产生疑问和失望时,今年9月份召开的EASD 年会上公布的EMPA-REGOUTCOME研究结果却打破了数十年的沉寂：对于心血管风险较高的2型糖尿病患者，在标准治疗方案基础上加用新型降糖药物SGLT2抑制剂恩格列净可显著降低心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中复合终点发生率达14%，其中心血管死亡降低38%，因心力衰竭（心衰）住院率降低35%。相较于DPP-4抑制剂等药物在心血管终点方面的非劣效性结果，SGLT2抑制剂此次在EMPA-REGOUTCOME 研究中的表现无疑是值得学界欣喜的，该研究被众多学界人士称为继UKPDS后的又一里程碑研究。

　　追根溯源，SGLT2抑制剂减少心血管事件及死亡风险的机制分析

　　50%以上的2型糖尿病患者的死亡是由心血管疾病导致。深入探究SGLT2抑制剂的作用机制可发现，其降糖作用不依赖于胰岛素分泌，因此应用时的低血糖风险极低，而低血糖的发生与心血管事件增加密切相关。更为重要的是，除持久控制血糖外，SGLT2抑制剂还被证实可改善多种心血管危险因素，这可能是其降低心血管死亡风险的重要原因。如肾脏对葡萄糖重吸收减少、尿糖排泄增加，可导致能量负平衡、体重减轻；药物可降低血压，原因尚不完全明确，可能与适度利尿、减轻体重和潜在排钠作用有关；此外，此类药物还可改善血脂等。

　　由上述机制可见，降低心血管死亡风险可能是SGLT2抑制剂的基本效应，期待其他SGLT2抑制剂的研究有与恩格列净的类似效应。许多2型糖尿病患者存在多重心血管危险因素，能在降糖治疗的同时降低心血管风险因素并改善心血管终点事件，这无疑成为SGLT2抑制剂的一大优势。

　　SGLT2抑制剂循证证据掠影

　　综上所述，SGLT2抑制剂对心血管终点具有一定改善作用的特点与药物可改善心血管众多危险因素相关，其获益已被众多循证研究所证实。

　　降低血糖

　　SGLT2抑制剂主要通过减少肾脏原尿中的葡萄糖重吸收来降低血糖。如SGLT2抑制剂达格列净相关研究，其降低糖化血红蛋白（HbA1c）的幅度约为0.4%～1.4%。在已有心血管疾病、高血压病史的2型糖尿病患者中，在接受胰岛素治疗的基础上，与安慰剂相比，加用达格列净治疗24 周可显著降低HbA1c（-0.38% 对+0.08%），且HbA1c 的改善可持续至52周[Diabetes Care 2015,38(7):1218]。另有研究证实，在二甲双胍+沙格列汀治疗基础上加用达格列净降低HbA1c 更显著（ -0.82%对-0.10%），空腹血糖和餐后2小时血糖亦显著降低。正如一项荟萃分析所示，达格列净与传统降糖药物合用可显著改善血糖控制[BMJ Open 2014,4(4):e004619]。

　　降低血压

　　多数SGLT2抑制剂3期临床研究提示，患者收缩压降幅可达3～5 mmHg，舒张压降低达2mmHg，且血压降低不伴随心率增快，其机制是减少水钠潴留。在一项纳入75例2型糖尿病患者的研究中，接受达格列净、氢氯噻嗪和安慰剂治疗12周者的24小时平均收缩压分别降低3.3mmHg、6.6 mmHg 和0.9 mmHg，中位血浆容量分别降低7.3%、升高2.8%和升高5.2%，降低血浆容量是其关键效应。

　　减轻体重

　　SGLT2抑制剂降低体重约2～3 kg。一项研究纳入应用二甲双胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者，随机加用达格列净10 mg/d 或安慰剂。结果显示，102 周后，应用达格列净者体重减轻4.54 kg，腰围减少5 cm，降幅大于安慰剂组的2.1 kg和2.9 cm。人们更关注对体脂分布和内脏脂肪量的影响，内脏脂肪过多与2 型糖尿病风险升高、心血管并发症增加和总死亡率升高相关。在该研究中，应用达格列净者体脂分布亦显著改善，全身脂肪量减少2.80 kg，内脏脂肪组织和皮下脂肪组织分别减少214.9 cm3和498.0 cm3。

　　调脂作用

　　SGLT2抑制剂还可纠正血脂异常。对12项关于达格列净的2b/3期双盲对照试验进行分析，共纳入3731例患者。结果显示，应用达格列净可带来血脂指标的改善，与基线相比，应用达格列净5mg/d和10 mg/d者的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）分别升高6.5%和5.5%，而安慰剂组仅升高3.8%；达格列净5 mg/d和10 mg/d组低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）分别升高0.6% 和2.7%，而LDL-C/HDL-C 比值较基线并未升高；达格列净5mg/d和10 mg/d组甘油三酯分别降低3.2%和5.4%，安慰剂组仅略有降低（-0.7%）。

　　其他作用

　　SGLT2抑制剂对其他心血管危险因素亦有影响，包括改善内皮功能、降低动脉僵硬度、减少尿白蛋白排泄、降低尿酸水平等。例如，在一项为期104周的研究中，应用达格列净10 mg/d 者的尿白蛋白/肌酐比值较基线显著降低（11.69 mg/g）。

　　更多证据，或将推动糖尿病治疗策略更新

　　除近期已公布结果的EMPA-REG OUTCOME研究外，正在进行的SGLT2抑制剂心血管预后研究还包括CANVAS、CANVAS-R、CREDENCE、DECLARE、Ertugliflozin CVOT 等。这些研究均为双盲安慰剂对照试验，纳入患者为心血管风险升高的2型糖尿病患者，根据指南推荐接受标准治疗。不同的是，研究的样本量、目标人群心血管风险的程度以及主要终点均存在差异。

　　值得期待的是，针对达格列净的DECLARE 研究是目前规模最大的糖尿病患者心血管一级和二级预防研究，除DECLARE研究外，目前正在进行的其他研究尚未纳入中国大陆人群，因此，DECLARE研究也就尤其值得我们关注。

　　DECLARE研究计划纳入17150 例心血管高危患者，随机予以达格列净或安慰剂，主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中，预计中位随访4～5年。值得一提的是，该研究计划在中国大陆纳入患者200例。该研究将为达格列净对中国人群心血管终点的影响提供证据。2013年于FDA内分泌与代谢药物咨询委员会上提交的荟萃分析已提示，与对照剂相比，达格列净不增加心血管死亡、心肌梗死、卒中、不稳定心绞痛这一主要终点的发生率[风险比（HR）=0.79，95% 可信区间（CI）0.58～1.07]，并降低次要终点（主要终点+慢性心衰+血运重建）发生率（HR=0.76，95%CI0.58～0.99）。其上市将会改变中国指南推荐和糖尿病临床实践。具有多个心血管危险因素的2型糖尿病患者，将会多了一个有效的治疗方法，生命将多了一道防线。