寻找高颜值抗高血压药

　　我国是仿制药制造和使用大国，在近千亿美元的医药市场上，仿制药比例超过了90%。相对于肿瘤用药研发的风风火火，近几年，国内外抗高血压新药研发一直在默默地耕耘，并获得了累累硕果。高血压的治疗原则是运用最小的有效剂量获得最佳临床疗效，并将不良反应降到最低，因此，为避免靶器官损伤，具有更好的依从性成为高血压药物研发的方向。

　　专家分析认为，随着近几年主要产品相继专利到期，预计行业增速将进入一个平坦期，到2017年，全球抗高血压用药将达到320亿美元市场规模，国内抗高血压用药占据6%～10%的市场份额，仍旧是一个不可小觑的市场。尤其是进入2015年，全球医药市场多个“重磅炸弹”级抗高血压专利药物相继到期，仿制药的竞争愈加激烈。我国原料药企正面临难得一遇的转型升级战略机遇，努力寻找高颜值产品，积极与跨国巨头开展合作，积累技术、业务和资本运作经验，将能降低企业的经营成本和环保风险，大力提升企业未来的发展空间。

　　波生坦

　　波生坦(Bosentan)是一种特异性、竞争性的双重内皮素受体拮抗剂，由瑞士爱克泰隆(Actelion)公司开发上市。波生坦可降低肺和全身血管阻力，从而在不增加心率的情况下增加心脏输出量，改善特发性肺动脉高压(PAH)患者的运动能力和血流动力学指标。

　　2001年，美国FDA批准了瑞士爱克泰隆公司的波生坦用于治疗肺动脉高压症，商品名为“Tracleer”。随后这一类新药如雨后春笋般纷纷上市，推动了肺动脉高压市场的快速增长。随着2015年波生坦的专利到期，自2011年爱克泰隆公司的波生坦已表现出逐年下滑的态势，但是在市场刚性需求下，2013年全球性销售额仍达到了16.54亿美元，同比上一年增长了14.62%，仍居肺动脉高压用药市场首席之位。

　　2006年3月23日瑞士爱克泰隆(Actelion)制药公司的波生坦片剂进入中国医院市场，商品名为“全可利”。国内也逐渐对肺动脉高压症加以重视，2007年11月中国发布了第一个肺动脉高压指南——《肺动脉高压筛查诊断与专家共识》，无疑推动了肺动脉高压用药市场的增长。波生坦等药物在中国上市后，逐渐改变了钙离子拮抗剂、抗凝血类药物在PAH市场“孤掌难鸣”的局面。据CFDA南方医药经济研究所米内网数据显示，2014年，国内公立样本医院波生坦市场销售额为276万元，同比上一年增长了4.94%，表现出跌宕起伏的态势。

　　阿利吉仑

　　阿利吉仑(Aliskiren)属于第二代肾素抑制剂抗高血药物，由瑞士诺华公司研制；由诺华与Speedel公司合作开发上市。2007年3月获得美国FDA批准用于临床，商品名为“Tekturna”。2007年8月，阿利吉仑在欧盟获得批准，商品名“Rasilez”。2008年1月，阿利吉仑与氢氯噻嗪复方药物获批上市。

　　2010年3月26日，CFDA批准瑞士诺华公司的阿利吉仑片剂在中国上市，商品名：“锐思力”(Rasilez)，中国上市的阿利吉仑片剂有150mg/300mg两种规格，作为单药治疗或与其它降压药联用，治疗顽固性高血压综合征。目前，阿利吉仑已在全球55个国家获批上市。

　　阿利吉仑片是一种口服高效肾素抑制剂，能有效的降低血浆PRA，无论单用还是与其它降血压药物(利尿剂、A-CEI、ARB等)联合应用，均起到显著的抗高血压的作用，药物具有耐受性好，不良反应发生率低的特点；阿利吉仑作用于肾素依赖性，增加剂量给药仅能延长作用时间，而不会导致血压骤降；值得一提的是阿利吉仑与同类ARB相似，还未显示出优于ARB类药物的机制，也不能确切地显示出防止心衰和对肾脏的保护作用特征。

　　2012年4月20日，美国FDA发布公告称，在糖尿病或肾损害患者中，当使用抗高血压药物阿利吉仑或/和与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)等药物同时使用时，可能存在肾损伤、低血压及高钾血症的风险。因此，导致2012年后阿利吉仑市场的下滑，2014年全球阿利吉仑销售额为2.9亿美元，同比上一年下降了24.28%。

　　安立生坦

　　安立生坦(Ambrisentan)由美国Myogen公司开发的一种可选择性的内皮素受体拮抗剂(ERA)。2007年6月15日获得美国FDA批准上市，商品名为“Letairis”。主要用于特发性肺间质纤维化和肺动脉高压的治疗，能有效的改善患者症状，临床显示较波生坦、西他生坦耐受性好，具有肝毒性小，口服生物利用度高、半衰期长的特点。

　　2006年11月17日，美国吉利德科学公司收购Myogen作为子公司，同时获得了安立生坦在美国的销售所有权。葛兰素史克公司负责在美国以外的医药市场上销售安立生坦，商品名为“Volibris”。2014年全球安立生坦销售市场为9.09亿美元，同比上一年增长了21.21%。

　　肺动脉高压症影响着北美与欧洲10万~20万人，其中多数为儿童及年轻女性患者。肺动脉高压症是一种高血压和肺动脉血管壁结构性改变疾病，可导致呼吸短促、活力降低和预期寿命缩短，通过抑制内皮素的作用而产生治疗作用，高选择性的内皮素A受体拮抗剂能增加血流与反转血管收缩，可有效的改善患者的工作和生活。

　　内皮素存在于所有人的血液中，而特发性肺动脉高压、家族性肺动脉高压患者和其他继发性肺动脉高压患者的内皮素水平都高于正常。内皮素由血管内皮细胞分泌，能结合并激活平滑肌细胞表面的二类受体：内皮素A和内皮素B(ETA和ETB)受体。一经结合，它会引起血管收缩和平滑肌细胞生长、增殖，也可能增加纤维组织形成。内皮素受体拮抗剂可扩张血管，并阻止细胞不必要的生长和增殖，从而获得改善。

　　2010年10月19日，CFDA已批准加拿大GlaxosmithklineINC.公司的安立生坦片剂在中国上市，商品名为“凡瑞克”(Volibris)，目前，国内开发的安立生坦仿制药正在紧锣密鼓的进行中。安立生坦的市场竞争对手主要是瑞士Actelion生物公司销售的波生坦。

　　丁酸氯维地平

　　丁酸氯维地平(ClevidipineButyrate)是由英国阿斯利康制药公司研制的第三代新型短效二氢吡啶类钙通道拮抗剂，美国TheMedicinesCompany公司拥有其在除日本以外的全球市场的开发和商业化的授权。

　　2008年8月1日，FDA批准丁酸氯维地平在美国首次上市，商品名为“Cleviprex”，用于治疗外科手术时血压控制及术后急性血压升高，也可用于不宜口服或口服无效的高血压，该品是第一只静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药。

　　丁酸氯维地平脂肪乳注射液具有起效快，作用消除也快，可递增剂量精确地控制血压。与目前许多静脉注射经肾和(或)肝代谢的抗高血压药物不同，丁酸氯维地平在血液和人体组织中代谢，不在体内蓄积。该品作为一种新型静脉注射用抗高血压药物，代表了当前高血压治疗领域中的一大进步，推进了危重病护理中快速、精确地控制血压的治疗技术。

　　据医院急诊室、手术室和重症监护室的综合资料显示，丁酸氯维地平为医生控制患者血压时提供新的、重要的临床手段。丁酸氯维地平化合物专利和制剂专利2014年到期，是国内正在开发的品种，丁酸氯维地平是静脉注射用药，临床使用受到局限性，其市场占有率与畅销的抗高血口服剂仍旧大相径庭。

　　阿齐沙坦

　　日本武田药品工业公司研发的阿齐沙坦(Azilsartan)，于2011年2月25日获得美国FDA批准，商品名为“Edar-bi”。该药物为一种血管紧张素II受体拮抗剂，可单独使用或与其它降血压药物一起使用，被视作坎地沙坦的换代产品。

　　阿齐沙坦是新一代选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂(ARBs)类抗高血压药，由日本武田制药开发，2012年1月阿齐沙坦已经获得在日本的上市批准。阿齐沙坦通过阻断血管紧缩素II受体的活动而达到降低血压的效果。现已上市的多个ARBs中，仅抑制肾素-醛固酮系统(RAS)活性并不能很好的控制血压和降低心血管疾病及糖尿病的风险。而新一代选择性AT1亚型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂阿齐沙坦与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类降压药物相比，具有平稳降压、不会引起干咳的优点。

　　阿齐沙坦的前药阿齐沙坦酯已在美国及欧洲等国家和地区上市销售，通过动态血压监测(ABPM)测定，阿齐沙坦酯与奥美沙坦酯或缬沙坦有显著性统计学优势。

　　2011年11月20日，FDA批准新型复方制剂阿齐沙坦酯与氯噻酮(Azilsartan+Chlortalidone)上市，商品名为“Edarbyclor”，用于治疗高血压。

　　Edarbyclor由武田制药研制生产，是由血管紧张素Ⅱ受体阻断剂阿齐沙坦酯与利尿剂氯噻酮组成的固定剂量的复方药物。研究显示，复方制剂对于肾功能正常者比单方疗效有较大提高。