规范EGFR伴随诊断实现非小细胞肺癌精准医疗

　　日前，在广州举办的“2015年肺癌抗血管生成治疗高峰论坛”上，复旦大学附属肿瘤医院病理科周晓燕教授就非小细胞肺癌（NSCLC）的重要驱动基因——表皮生长因子受体（EGFR）检测现状和规范化诊疗进行了解读，分享了肺癌伴随诊断和实验室质控经验，旨在辅助临床医生为患者选择合适的治疗方式及指导个性化用药，推进NSCLC精准医疗。

　　国际众多指南推荐EGFR检测纳入NSCLC靶向治疗规范

　　随着伴随诊断的不断发展，NSCLC靶向药物研发等批准流程得以简化，近十年来，临床已发现了肺腺癌的一系列驱动基因改变。EGFR是NSCLC的“高频”驱动基因，PIONEER前瞻性研究证实了亚裔腺癌的EGFR高突变率为51.4%。中国总肺癌患者中EGFR突变率高达38.1%，“先检测，后治疗”的NSCLC靶向个体化治疗模式已成为临床诊疗规范。

　　2011年以来，美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲临床肿瘤学会（ESMO）等权威机构均制定了EGFR检测相关规范与指南；2014年ASCO签署了一项美国病理学家学会（CAP）/国际肺癌研究学会（IASLC）/分子病理学学会（AMP）关于肺癌患者选择EGFR分子检测的临床实践指南。众多规范一致认为，所有接受EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗的患者都需接受EGFR分子检测。

　　中国也相继制定了2011年《中国NSCLC患者EGFR基因突变检测专家共识》、2013年《中国EGFR基因突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性NSCLC诊断治疗指南》，并在2015年发布了《中国原发性肺癌诊疗规范》，同时在更新EGFR相关指南。目前相关指南和共识均推荐所有含腺癌成分的NSCLC常规检测EGFR，对小活检标本或不吸烟的鳞癌患者也建议进行检测。

　　作为率先获美国食品与药物管理局（FDA）批准的EGFR基因突变检测，罗氏诊断cobas?EGFR基因突变检测已于2014年在中国上市，可通过对EGFR基因突变状态的准确识别，帮助医生选择适合患者基因特质的治疗方案并指导个性化用药，使患者获益。

　　严格开展实验室病理质控推进伴随诊断规范化

　　当前，临床上任何检测DNA突变的方法都可用来检测EGFR突变，各实验室采取的检测方法不同，主要包括SangerDNA测序法、突变扩增阻滞系统（ARMS）法和二代测序（NGS）法等，均需确保敏感性和特异性，当某种技术检测结果可靠性受质疑时，可采用另一种技术加以验证。调查显示，截至2014年12月，全国110家医院建立了院内EGFR基因突变检测平台，但我国EGFR检测率还远低于欧美国家和日本。

　　伴随诊断规范化的推广受检测方法、试剂、样本制备时质量和数量的不确定性、实验室操作步骤、仪器与结果解读等多因素影响。通过制定实验室规范以确保准确性、可靠性与可溯源性时，质量保证和质量控制是关键环节。

　　在所有标准化检测中，病理医师与临床医生进行密切合作越来越重要，建议病理医生在项目申请、方法选择、结果解释方面与临床医生积极沟通，同时做好样本准备、病理诊断、病理质控等检测中的质量保证。

　　提高血液EGFR检测敏感性，改善晚期NSCLC患者治疗

　　临床上，部分晚期肺癌患者无法一次性获得活检结果，美国克里夫兰医学中心对晚期肺癌重复活检（RTB）进行临床试验发现，仅66.3%的患者能一次活检成功，其他患者需进行2~4次活检。但很多患者不愿重复活检，即使活检也可能同样无法得到结果，或因各种原因无法实施活检，此时进行血液EGFR检测具有重要意义。在肿瘤晚期，凋亡和坏死的肿瘤细胞进入血液时会释放产生外周血游离DNA（cfDNA），cfDNA在血浆中浓度变动大，片段很短，且肿瘤释放的cfDNA在总cfDNA中的含量不稳定，因此，使用敏感方法进行血浆EGFR检测至关重要。

　　在《柳叶刀肿瘤学杂志》（Lancet oncol）上发表的一项基于肿瘤组织/血浆cfDNA检测的EGFR突变状态研究化疗与厄洛替尼交替治疗晚期NSCLC患者的随机双盲试验（FASTACT-Ⅱ），将罗氏诊断cobasEGFR血浆检测与福尔马林固定石蜡包埋（FFPET） cobasEGFR突变检测比较，结果发现其具有优秀的一致性（88%）、灵敏性（77%）和特异性（96%）。罗氏诊断cobasEGFR血浆检测预计将于2015年内获得欧洲共同体（CE）认证。