绿叶首个“中国新药“的成功可以复制

　　新闻事件】：绿叶制药集团10月7日宣布，美国FDA已经同意接受其利培酮（Risperidone）微球缓释注射剂LY03004通过505(b)(2)途径申报，除了已经完成的关键1期临床试验之外，不再需要进一步的人体临床研究。预计绿叶集团短期内将向FDA递交NDA，这标志着绿叶，同时也是中国首个新药不久将登陆美国市场。虽然之前中国有多家企业成功在美国申报仿制药（ANDA），但这是FDA首次向中国药企敞开新药申请（NDA）的大门。利培酮是多巴胺D2拮抗剂，属于第二代的精神分裂症药物。利培酮最初由强生旗下的杨森开发，在2004年6月失去市场独占期（专利2003年12月到期）之后有多家仿制药上市，其中强生的长效微球缓释注射剂RisperdalConsta是市场的主力。2014年RisperdalConsta的全球销售额是11.9亿美元。

　　【药源解析】：自1984年美国国会通过了《药品价格竞争和专利期修正案》（Hatch-WaxmanAmendment）以来，美国的新药申报可以采纳三种途径：（一）505(b)(1)途径要求申请包含完整的安全性和有效性研究数据、（二）505(b)(2)可以包含完整的安全和有效性报告，但至少有部分信息来源于非申请者开展的公开研究结果（比如发表文献），（三）505(b)(j)的申报内容包括和已上市参比药物有着完全相同的活性成分、剂型、规格、给药途径、标签、剂量和适应症等。前二者称为新药申请（NDA），后者叫简略新药申请（ANDA）。简单地说，505(b)(2)申报途径是任何超出仿制药ANDA范围但又达不到创新药505(b)(1)NDA标准的一类申报，这也是美国特有的一种注册途经。表1列出505(b)(1)和505(b)(2)的新药申报，相比仿制药ANDA的区别、优势、以及挑战。

　　由表1可见，505(b)(2)申报渠道虽然也适用于新化学分子（NCE）创新药的申报，但一般情况下创新药的申报要通过505(b)(1)途径，而绝大部分的505(b)(2)申报是那些已经上市且失去市场独占期的药物，产品包括新适应症、已批准活性成分的新组合、新制剂、剂型、规格、给药途径或给药方案的变化等，极少情况下也包括NCE，但主要是前药、消旋体、对映体、不同的盐、复合物等。总之是那些有效活性成分和之前上市药物有可比性的药物申报。

　　505(b)(2)申报途径有许多优势：首先，505(b)(2)的一些疗效和安全性数据可以来源于FDA已批准药物或者已发表的文献，这样省去或减少了与参比药物对比的临床实验，明显降低开发成本和时间。其次，505(b)(2)申请一经批准可获得一定时间的市场独占期，比如新产品通常是3年，如果是NCE市场独占期还可以延长到5年，如果是罕见病或儿童用药还可以分别延长至7年和6年，不仅时间上远远多于ANDA的180天（首仿），还有定价和营销（无仿制药竞争）的优势，商业回报会明显提高。第三也是最重要的原因，505(b)(2)申请含有自主的知识产权，这不仅是仿制药厂家抢占市场的手段，也是原研药厂家延长市场独占期，狙击其它竞争者蚕食市场份额的绝招。比如以上RisperdalConsta就是强生和Alkermes合作开发的微球缓释注射剂，不仅扩大了产品线，同时也把一部分仿制药厂家排斥在外。到目前为止RisperdalConsta还没有仿制药上市。所以，505(b)(2)作为505(b)(1)申请与ANDA的中间途径已经越来越受到药厂的青睐，并且有逐年上升的趋势。比如在2002年通过505(b)(2)上市新药的个数为20个（相比58个505(b)(1)NDA），至2014年505(b)(2)NDA的数目增加到56个，已经超过505(b)(1)的NDA数目（38个）。

　　但是505(b)(2)申报途径和505(b)(1)相比也有一些不足，比如505(b)(2)和ANDA一样必须包含21CFR314.50(j)所述的专利证明，这样申报可能也会因为专利问题被延误；505(b)(2)在很多时候也需要额外的实验和数据（尤其是临床前实验）支撑，而且505(b)(1)因为未满足的市场需求获得加速审批的机会更大，所以在审批时间上并没有多大优势（见表1）。

　　那么如何复制绿叶集团505(b)(2)申报的成功呢？首先选择一个有市场拓展潜力的，失去（或在一定时间内将失去）市场独占期的药物和适应症。绿叶的利培酮微球注射剂就是一个不错的选择。虽然RisperdalConsta的销售额在逐年减少，但整个精神分裂症市场在扩大，而且RisperdalConsta本身有硬伤，首次给药吸收推迟2周从而必须使用口服利培酮补充（精神病患者有较差的口服依从性）。其次，新型制剂（或给药系统）拥有自主的知识产权，且相比原研药有竞争优势。比如绿叶开发的高载药量、低突释微球缓释注射剂给药之后迅速达到稳态血药浓度，毋须再服用口服制剂，有效地提高了患者依从性。第三，建立精通美国药物研发、注册法规、申报程序以及注册文件的专业团队，制定完整、可行的研发、申报策略，尤其是和FDA的及时沟通最为重要。虽然我们刚刚讨论了FDA对中国制药可能会严格监管（见“耸人听闻？FDA或重拳出手中国制药”），但只要我们自己严格把好质量关，程序上一切符合FDA的要求，“早请示晚汇报”主动和FDA接洽，充分利用FDA现有一切可能带来优惠的法律法规，我们的申报就会事半功倍。