折腾了近100年的口服胰岛素，究竟何时才能上市？

　　对于胰腺严重受损的糖尿病患者而言，目前他们主要通过皮下注射胰岛素控制血糖水平。但是，由于皮下注射胰岛素会引起局部不适，以及低血糖和高胰岛素血症，所以患者的治疗依从性较差。目前，不管是政府、医生，还是患者，都希望可以通过口服胰岛素控制血糖。口服胰岛素不仅能够解除患者对针头的恐惧，还有可能控制胰岛素对身体的影响。

　　然而，口服胰岛素的研究从1922年就开始了，这93年来，竟没有一款口服胰岛素制剂能够面市，大部分停留在实验室，稍微光荣一点儿的是死在了临床试验的过程中。这条路是如此凶险，以至于无人生还。但是，科研人员为了几亿人的幸福，仍旧孜孜以求。让我们一起来了解一下，这里面的艰辛与希望。

　　目前，包括胰岛素在内的蛋白质生物利用率（药物制剂被机体吸收的速度和吸收程度的一种度量，直接影响到药物的效果）不到1%，研究认为，只有将蛋白质药物的生物利用率提高到30%-50%，才有使用价值。导致口服胰岛素生物利用率低的主要原因是：容易被降解，且肠道吸收率低。这类似于古代的攻城略地，你首先要保证能从自己的阵地杀到敌方的城墙脚下，一路上不能被砍的缺胳膊少腿，更不能被半路砍死；毫发无伤的到达城墙脚下之后，你还得安全爬过城墙。最可怕的是，胰岛素的攻击力和防御力均为0，它不仅不会还手，而且连躲闪都不会。

　　如此看来，裸奔肯定是没办法到达目的地的。因此，科学家想方设法给胰岛素添置装备，甚至让它改头换面。

　　口服胰岛素需要攻破的首个难题，就是避免被降解

　　1、包被胰岛素。比如，葡萄牙科英布拉大学2007年申请的专利（EP20070834914），是将胰岛素包被在凝胶亚微米颗粒内，在小鼠的实验中，该项技术不仅可以使胰岛素逃过蛋白酶的降解，还可以促进肠细胞对蛋白的吸收，使胰岛素的生物利用率提高到34%。这种包被胰岛素的技术有很多，还有用PH敏感聚合物（WO2010113176）、蛋白酶抑制剂（US20120071402）、可变表面蛋白（US20140011739）等。

　　2、在制剂中加入缓冲剂。FaridBennis在2008年申请的专利（US8309123），使用一种缓冲剂将药剂所处的环境PH值调节至4-8之间。当然，这种发明在体外做做研究还是可以的，如果要真用于人体，会对我们的消化系统造成极大的损伤。

　　3、修饰胰岛素。糖尿病制药巨头NovoNordisk在2010年申请了一项修饰胰岛素的专利（WO2009133099）。NovoNordisk在胰岛素上加了D-B-C-A-E五个氨基酸组成的序列。这个序列就像一顶帽子，戴上去之后，蛋白酶就不认识胰岛素了。当然，后续还得有方法将帽子摘下来，要不然自己人也不认它了。

　　肠道能不能对口服胰岛素“网开一面”？

　　1、使用纳米颗粒包被胰岛素。由于纳米颗粒直径更小，包被的胰岛素更利于肠道细胞的吸收。口服胰岛素制造商OshadiDrugAdministrationLtd在2010年申请了这种方法的专利（US20100278922）。

　　2、使用肠道渗透增强剂。这一类方法主要是增强肠道细胞的通透性，是胰岛素更容易进入肠道。NovoNordisk在2014年获得了使用脂肪酸酰化氨基酸（FA-aa‘s）作为肠道渗透增强剂（US20140056953），促进肠道对胰岛素的吸收。其他的还有AlbaTherapeuticsCorp公司的zonulin和ZOT受体激动剂（EP1993356）等。

　　3、使用维生素B12作为胰岛素的载体。RobertPatrickDoyle发现将胰岛素连接到维生素B12上可以提高肠道对胰岛素的吸收效果。RobertPatrickDoyle在2010年将该项技术申请专利（US20110092416）。

　　看看几种上过临床的口服胰岛素

　　上面介绍的只是最近几年比较有代表性的口服胰岛素专利，如果在Googlepatent里检索“oralinsulindelivery”，会弹出约6000项专利技术。既然有这么多专利作为技术支撑。肯定会有公司在做口服胰岛素。下图就是几款进入临床试验的口服胰岛素，以及它们所属的公司。

　　以上几款口服胰岛素是笔者在clinicaltrials.gov（包括全球190多个国家的临床研究）能够找到的，有临床研究记录的制剂（可能会有遗漏）。

　　从它们使用的技术来看，除了DiasomePharmaceuticals公司的HDV-1采用了肝细胞靶向脂质体技术（2015年初获美国专利局批准，稍后介绍），其他几款口服胰岛素使用的基本都是前面介绍过的技术。

　　从它们的临床试验结果来看，Capsulin、IN-105、Eligen、NN1954、NN1956都没有继续开展临床试验；ORMD-0801、NN1953、Oshadioralinsulin的临床试验还在继续，但最多到临床II期；唯独DiasomePharmaceuticals公司的HDV-1获得FDA批准，于今年开展临床III期试验，这也是FDA第一次批准口服胰岛素开展临床III期实验。那么，接下来就简单介绍下DiasomePharmaceuticals公司，以及它的口服胰岛素HDV-I。

　　DiasomePharmaceuticals位于美国俄亥俄州克里兰夫市。主要专注于糖尿病和肥胖症突破性技术的临床研究和商业化。它在细胞受体靶向、胰岛素替代品和肝脏糖代谢有30多年的研究经验。该公司采用的HDV-I技术平台，是利用肝脏靶向脂质体（一种人工生物膜，经搅动后可形成直径25~1000nm的双层脂分子球形脂质体），脂质体内包裹胰岛素，将胰岛素定向输送到肝脏（人体主要储存糖的器官，储存糖占人体的30-50%）。通过促进肝细胞对葡萄糖的吸收，达到降低血糖的目的。

　　口服胰岛素是我们的幻想吗？

　　葡萄牙科英布拉公立大学的MarleneLopes统计分析了，过去20年大约1000篇关于口服胰岛素的科研文章（如下图所示）。不难看出，在1000项新发明里面，仅有50项左右能够获得专利授权，仅有20多项能够进入临床试验。

　　目前科研人员使胰岛素的降解的问题逐步得到解决，但是吸收仍旧是一大难题，尽管有那么些个专利。科英布拉公立大学的LopesMA研究表明，口服胰岛素的生物利用率远远低于皮下注射胰岛素。而且，目前大部分的专利都是建立在体外试验或者动物试验的基础上，到底能否用于人体，也未可知。

　　更让人揪心的是，Gezira大学的Elsayed证明，我们摄取的食物对胰岛素的生物利用率有较大影响。如果，这项研究被更多的证实的话，那么之前对口服胰岛素的生物利用率的评估就是偏高的。因为几乎所有临床试验都没有考虑到这一影响因素。

　　另外，从前面几家公司的临床试验结果来看，大部分药物都是中途停止临床试验。但是这些公司并不公开他们在临床上遇到的问题，导致其他公司重蹈覆辙，这在一定程度上也阻碍了口服胰岛素的研究进展。

　　总之，折腾了快100年了，还没有一款口服胰岛素能够面市。难怪越来越多的科研人员唱衰口服胰岛素，甚至认为口服胰岛素是科学界的集体幻想。

　　虽然口服胰岛素可能是“镜中花，水中月”，皮下注射又是一桩痛苦的体验。那么重症糖尿病患者是不是就真没辙了，只能听天由命了呢？当然不是，现在已经有研究人员开始探究根治糖尿病的治疗手段。