澄清补钙的心血管风险之争

　　钙与改善骨健康密切相关。然而，近期关于钙剂补充与心血管风险的争论为钙补充剂的作用带来了一些不确定性。补钙在降低骨折风险的同时究竟是否会增加或减少心血管风险？美国国家骨质疏松基金会于日前召开了一场围绕钙剂与心血管风险讨论的全球性网络专题会。在美国乔治梅森大学营养专家华莱士（Taylor Wallace）教授主持下，美国梅奥医院心内科专家科佩基（Stephen L.Kopecky）教授和美国乔治城大学医学中心妇产科专家辛格（AndreaSinger）教授就此话题做了精彩演讲和探讨。

　　补钙导致冠心病？无明确证据

　　弗雷明汉子代研究：饮食和钙补充剂摄入与动脉钙化增加无相关性

　　Kopecky教授首先澄清，钙化是对冠心病（CAD）以及斑块破裂的反应而非原因。来自饮食和补充剂的钙是否会影响冠状动脉钙化（CAC）？2012年发表的弗雷明汉（Framingham）子代研究发现，校正性别、年龄、吸烟、饮酒等因素后，钙总摄入量、饮食钙摄入量和钙补充剂摄入量均与CAC增加无相关性。MESA研究显示，CAC的发生和（或）进展与性别（男性风险高）、年龄、脂蛋白异常、糖尿病和高血压等因素相关，这些因素共同作用增加了CAC风险，但在上述因素下，钙沉积是否为CAD继发现象仍不明确。对于基线无CAC患者的分析发现，有代谢综合征和糖尿病者CAC发生和进展风险升高。

　　EPIC Heidelberg研究存在报告偏倚

　　另一项大规模EPIC Heidelberg研究分析钙摄入与心肌梗死（MI）的关系发现，饮食钙摄入量和非奶制品钙摄入量增加均与心肌梗死（MI）发生无关，然而，应用钙补充剂者发生MI的风险显著升高[风险比（HR）=1.86]。为什么该结果与Framingham子代研究数据不一致？Kopecky教授分析，EPIC Heidelberg研究中，心血管事件是由参与研究的患者或其家属报告的，他们很可能将摄入钙补充剂后消化系统不适引起的胸腹痛报告为心脏病发作，患者死亡时其家属往往也会将某些情况错误报告为心脏事件。

　　正如一项对钙补充剂随机对照试验（RCT）的分析显示，在能够获得MI诊断的前提下，应用钙补充剂者自我报告的MI增加[相对风险（RR）=1.69]，然而经诊断后发现，在钙补充剂组有更多事件被错误报告为MI（RR=2.44）。因此，整合数据支持下述假设，钙补充剂增加了功能性胃肠事件的发生，而被受试者错误作为MI报告，从而导致报告偏倚。

　　USPSTF：无钙剂补充增加心血管风险的不良反应报告

　　2013年美国预防服务工作组（USPSTF）在关于钙补充剂和维生素D预防成人骨折的推荐声明中指出，仅一项荟萃分析显示应用钙补充剂与心血管疾病风险升高相关，但该相关性并未在研究中持续出现。在USPSTF回顾的所有研究中，并无任何关于钙剂补充增加心血管风险这一不良反应的报告，因为这些研究中的心血管事件都是经明确诊断的，而非患者自我报告。

　　总之，Kopecky教授认为，CAD主要是由冠脉内皮细胞和内膜损伤引起的，钙沉积是对损伤的反应，通过损伤反应的治愈——“瘢痕形成”。钙只是反应性沉积，并不会导致CAD，增加钙摄入也不会导致CAC。目前并无证据显示增加钙摄入会导致CAD。

　　钙补充剂与心血管事件的关系，不具结论性

　　争议起因及分析

　　Singer教授介绍，2008年2项研究显示，应用钙补充剂的健康绝经后女性和老年男性心血管事件发生率有增加趋势，引发了钙补充剂对心血管终点影响的争议。然而，研究主要终点为骨密度改变而非心血管事件，研究规模很小，结果很难推广至其他人群。随后2010年发表的荟萃分析显示，5项临床研究中，补充钙者发生MI的风险升高31%。研究同样存在不足：纳入研究主要终点均非心血管事件；对心血管事件的验证可能有确诊偏倚；没有校正已知心血管风险因素；有些研究采用非研究用钙剂；除外了联合维生素D的研究。

　　针对目前证据，Singer教授指出，真正确定钙摄入量对慢性病风险的影响很难，原因包括：骨质疏松和心血管疾病需多年随访才能发现；单一营养物质作用很小；相对于疾病进展，对钙补充剂的研究时间很短；很少有研究为剂量-反应试验；研究中许多受试者可能超过了起效阈值。Singer教授对2012年后的研究进行了梳理。

　　纵观多项研究及荟萃分析：钙补充剂心血管事件的相关性不具有一致性和结论性

　　对女性健康倡议（WHI）研究和队列研究的分析显示，应用1000mg钙剂和400IU维生素D的女性发生MI、CAD、所有心脏病、所有心血管疾病及死亡的风险未显著升高。

　　美国骨矿盐研究学会（ASBMR）2013年年会上4项研究发布：MrOS研究中，老年男性的钙总摄入量、应用钙补充剂及高钙饮食联合钙补充剂均与总死亡率和心血管死亡风险无关；澳大利亚老年人群中，高钙饮食与腹主动脉钙化减少相关；李维斯（Lewis）等的荟萃分析显示，老年女性中，钙补充剂未增加缺血性心脏病风险和总死亡率；对Ossabaw小型猪进行致动脉硬化饮食喂养，应用碳酸钙摄入高钙组与奶制品高钙饮食组血压、心功能、软组织钙化及CAD无差异。

　　护士健康研究（Nurses’HealthStudy）证实，在女性中，应用钙补充剂＞1000mg/d者较未应用者发生心血管疾病、CAD和卒中的RR分别为0.82（P＜0.001）、0.71（P＜0.001）和1.03（P=0.61）。2014年一项关于评价钙剂补充与颈动脉中膜内膜厚度和动脉粥样硬化的研究中，1200mg钙补充剂组与安慰剂组无统计学差异。

　　另外，近年几项荟萃均显示，钙补充剂与CAD风险和死亡率无相关性。Singer教授指出，从生物合理性角度，几乎无证据证实高钙摄入与心血管疾病病理生理过程有关；证据力度不足，且未除外偶然性、偏倚等；研究中钙与心血管事件间无剂量-反应关系；研究结果多样，无一致性；无长期研究；实验室研究未发现高钙摄入与CAD进展的关系。真正的安慰剂对照RCT研究不可能实现，除无法控制饮食因素外，也存在伦理问题。因此，钙补充剂与心血管事件的相关性不具有一致性和结论性。

　　临床启示：根据推荐量服用钙补充剂

　　临床中该如何做？首先要继续评估；仍有许多成年人钙摄入量远低于推荐，要鼓励其增加钙摄入量，但服用钙补充剂不要超过推荐量。美国国家骨质疏松基金会等推荐的钙摄入量为：19～50岁人群1000mg/d，≥51岁女性1200mg/d，51～70岁男性1000mg/d，≥71岁男性1200mg/d。

　　Q&A

　　Q:预防骨折服用枸橼酸钙还是碳酸钙好？是否需同时补充维生素K2及镁？

　　Singer教授：选用钙补充剂应考虑以下几点：主要从饮食中摄取，必要时应用钙补充剂；碳酸钙是目前最易获得的便宜的钙剂，且单片钙含量较高应与维生素D共同应用，但与维生素K2联用作用仍不清楚，与镁联用的研究也很少。

　　Q:护士健康研究中，就研究终点来看服用钙补充剂似乎可获益，如何看待？

　　Singer教授：根据该研究数据，服用＞1000mg钙补充剂者心血管疾病和CAD风险显著降低，P值有统计学意义，但不足以支持钙剂补充有心血管获益，因此不能推荐以服用钙剂保护心血管。