减肥新药PK糖尿病新药 未来走势大不同

　　全球糖尿病患者达3.5亿人，是导致失明、截肢和肾衰竭的主要原因之一。WHO预测，到2030年糖尿病将成为第七大死因。其中，2型糖尿病占比90%，主要病因为肥胖和缺乏锻炼，与此相关的是肥胖人群比例大幅增加。全球范围内，35%的成年人超重，11%的成年人属于肥胖。来自WHO的数据表明，每年约340万成年人死于肥胖症，其中同时患有糖尿病、缺血性心脏病和癌症的比例分别为44%、23%和7%～41%。

　　肥胖症和糖尿病，二者均是规模较大且利润率较高的治疗领域，目前处方药市场规模均有数十亿美元不足为奇，而糖尿病市场的利润率更高。汤森路透的竞争情报预测，2019年糖尿病药物市场规模将超过600亿美元；而同年肥胖症药物市场将低于30亿美元。

　　糖尿病市场拥有多个成功推广的药物，但肥胖症药物市场却深受安全性问题困扰。因安全性问题导致撤市的药物包括：1997年撤市的Redux(右芬氟拉明)和芬弗拉明，2008年撤市的Acomplia(利莫那班)，以及2010年撤市的Meridia(西布曲明)。

　　另外，两个肥胖症药物Qsymia(芬特明和托吡酯复方制剂)和Lorqess(lorcaserin)虽然通过了FDA的效益-风险评估并成功进入美国市场，但欧盟对其安全性仍然提出质疑，并很可能阻止其进入欧盟市场。汤森路透预测这两个药物在2019年的销售额将分别达到5.192亿和8.861亿美元。

　　由OrexigenTherapeutics公司和Takeda制药公司共同开发的Contrave，由于安全性问题，在新药审批过程中历经坎坷。该药最终于2014年9月初获得FDA批准，用于治疗肥胖症患者或患有体重相关疾病的超重患者，而此时距离首次提出新药申请已有4年之久。

　　Contrave为阿片受体拮抗剂纳曲酮和多巴胺受体拮抗剂安非他酮的口服缓释制剂，最早在2010年3月向FDA提出新药申请。尽管FDA的内分泌与代谢药物顾问委员会(EMDAC)于2010年9月以13票比7票通过了该药的申请，但同时建议进行上市后的安全性研究，以评价主要不良心血管事件(MACE)的风险。但是，FDA要求在批准上市之前进行此项研究，并指出Orexigen公司计划进行的心血管预后临床试验不能满足上述要求。

　　在与美国的审批部门达成特殊评价协议后，开发公司于2012年6月启动心血管安全性临床试验(LIGHT研究)。2013年11月报告的中期数据表明，此项研究足以排除该药物在受治疗患者中引起心血管风险的可能性。尽管在2014年9月获批，但FDA仍然要求进行一系列的上市后临床试验，其中包括：1项心血管预后临床试验，2项儿科临床试验，1项关注生长、发育、行为、学习和记忆能力的动物毒理学研究，1项评价对心脏传导影响的研究，1项评价肝脏和肾脏损伤患者用药剂量的试验，以及1项药物相互作用试验。

　　Contrave在欧洲同样遭遇效益-风险比问题。该药于2013年10月向欧盟提出申请。2014年2月，EMA对其心血管安全性提出疑问。虽然开发公司于2014年7月成功解决了这些疑问，但事实上EMA当时提出的另外一些问题一直没有得到有效解决。

　　鉴于肥胖症药物市场蕴藏的巨大潜力，汤森路透对Contrave2019年销售额6.043亿美元的预测显得略为保守。除了受到安全性问题的困扰，RSInvestments的一位投资组合经理还指出，肥胖症药物在医保报销上存在问题，只有30%～40%的健康维护组织报销肥胖症治疗费用。

　　诺和诺德旗下的肥胖症药物Saxenda(liraglutide)的上市之路显得较为轻松。该药以商品名Victoza上市，用于治疗糖尿病。在2008年提出新药申请后，这只GLP-1类似物在2009年至2010年间相继在欧盟、美国和日本上市。2013年12月，诺和诺德向欧洲和美国提出申请，将Victoza用于治疗糖尿病患者或患有体重相关疾病的超重患者。2014年9月，FDA的EMDAC以14票比1票通过了Victoza的整体效益-风险评估并建议批准上市。其已于2014年12月获FDA批准，并于2015年3月获欧盟批准。

　　2013年Victoza在糖尿病市场的销售额为20.71亿美元，比2012年增长了27%。

　　汤森路透预测其在2019年用于糖尿病的销售额将达到32.16亿美元，同年用于肥胖症的销售额将达到8.856亿美元。

　　虽然由于价格问题不能进入医保目录，但是诺和诺德预计Saxenda的肥胖症市场将覆盖2500万患病人群。不过，一名Sydbank分析专家认为，该药售价达35美元/日，与竞争药物大约5～6美元/日的售价相比不占优势。

　　Xultophy是利拉鲁肽研发进程的一个里程碑。Xultophy是利拉鲁肽和德谷胰岛素的固定剂量复方制剂，已获得欧盟批准用于治疗2型糖尿病。Xultophy于2013年5月向欧盟提出申请，并于2014年9月获得批准。

　　但是，其进入美国市场的脚步很可能被推迟。诺和诺德之前计划在德谷胰岛素获得美国批准后再提出Xultophy的新药申请，但FDA于2013年2月要求进行德谷胰岛素的心血管预后试验(已在同年10月启动)，而Xultophy的申请需等待该项试验的结果。诺和诺德计划在2015年上半年向FDA提交该试验的中期数据分析。

　　Xultophy是欧盟上市的第一个胰岛素/GLP-1复方制剂，与赛诺菲正处于Ⅲ期临床的LixiLan(甘精胰岛素/xisenatide复方制剂)相比，抢占了市场先机。由于赛诺菲计划在2015年年底在美国提出LixiLan的新药申请，美国市场的竞争将更为残酷。汤森路透预测Xultophy和LixiLan在2019年的销售额将分别达到8.15亿和10.97亿美元。

　　在Xultophy获得欧盟批准的同一天，礼来的GLP-1类似物Trulicity(dulaglutide)在美国获批，用于治疗2型糖尿病。在2013年向FDA提出新药申请后，Trulicity的审批过程和Xultophy一样较为迅速。

　　Trulicity在欧盟的审批过程也大致相似，在获得美国批准后一周，欧洲的人用药品委员会对该药物的批准上市给予肯定意见。

　　但是，Trulicity的美国产品标签并不包含甲状腺C细胞瘤风险增加的黑框警告，而这一风险在啮齿动物研究中得到证明。有趣的是，当同一类型药物Victoza被批准用于治疗糖尿病时，这一风险被认为具有潜在的安全性问题，因此Victoza具有与Trulicity相同的黑框警告。

　　在GLP-1类似物市场，Victoza和阿斯利康的百泌达(艾塞那肽控释制剂)是Trulicity的主要竞争者。汤森路透预测Victoza、百泌达和Trulicity2019年的销售额将分别达到32.16亿、13.60亿和10.98亿美元。