nature：炎症反应中Th17向Treg分化

2015-05-04 来源：健客网社区标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：虽然Th17与Treg彼此的分化特征具有明显区别，但它们之间也有许多相似的特征：比如两者在肠道内大量存在，两者均受到TGF-beta的调节，而且Th17也会瞬时表达FoxP3以及IL-10。

　　我们都知道CD4+T细胞在经过抗原呈递细胞的刺激之后会发生分化，从而产生Th1，Th2，Th17以及Treg等不同类型的效应T细胞。它们具有不同的分化特征分子，比如Th1的标志性转录因子为T-bet；Th2为GATA-3，Th17为RORγt；Treg为FoxP3。除此之外，不同的细胞类型分泌的细胞因子与执行的免疫功能也截然不同。例如，Th17主要分泌IL-17，它对于引发炎症反应具有关键性的作用，而Treg主要执行的是免疫抑制的效应。

　　虽然Th17与Treg彼此的分化特征具有明显区别，但它们之间也有许多相似的特征：比如两者在肠道内大量存在，两者均受到TGF-beta的调节，而且Th17也会瞬时表达FoxP3以及IL-10。

　　为了研究Th17具有的Treg的部分特征只是在某一阶段瞬时出现，还是说Th17可以在特定生理条件下转型成为Treg，来自美国耶鲁大学的RichardA.Flavell课题组在《自然》杂志发表了他们的相关研究。

　　首先，作者培育了一种叫做的“fate+”的命运报告（fate-reporter）小鼠。该小鼠的制作过程相对复杂，简而言之，其中一类遗传修饰使得IL-17A高表达的细胞中（曾经有表达也包括在内）会产生永久的YFP信号；另外一类修饰能够检测瞬时的IL-17(Katushka信号)、IL-10(eGFP信号)以及FoxP3(RFP信号)。

　　之后，作者将此小鼠的小肠T细胞分离出来进行分析。结果显示，在未刺激状态下，小肠的CD4+T细胞中，有一半曾经表达IL-17A的细胞不再表达IL-17（YFP+Katushka-），也有一小部分会表达IL-10或FoxP3（EGFP+，4%；RFP+，1%）。这一结果表明稳态条件下肠道中存在exTH17的细胞，这一部分细胞会产生Treg的特征，但没有Th1，Th2，Th17的特征。

　　进一步作者对小鼠进行了人为刺激（注射Anti-CD3抗体）。结果显示，在刺激条件下，肠道内的Th-17与exTh-17细胞均有明显上升，而且还有相当一部分exTh-17细胞表达IL-10。不过很少细胞表达FoxP-3。尽管如此，作者比较了其它类型的分子标记后，认为这一类的exTh-17细胞具备I型Treg的特征（TR1）。之后，作者利用缺乏IL-10受体的小鼠与Fate+小鼠进行杂交，并对子代小鼠进行Anti-CD3刺激，与上述刺激不同，该刺激能够引起严重的炎症反应并导致小鼠死亡。作者分析了该刺激后的小鼠肠道的T细胞特征，发现exTh-17细胞分化除了Th1的特性。

　　以上事实引出了exTh-17细胞在免疫反应过程中的分化机制问题。作者首先猜想有两个模型：1、在稳态下Th-17就会有一部分自动过渡到TR1的状态，然后随着免疫反应的发生这部分细胞出现了增殖；2、该转变是在免疫过程中驱动完成的。为了检验以上两种模型是否正确，作者又制作了一个可诱导型的Fate+小鼠（iFate），这一小鼠的特征是只有在tamoxifen诱导的情形下才会有YFP在IL-17A表达过的细胞中产生信号。利用该小鼠，作者发现在免疫反应中会有明显的exTh-17出现。

　　之后，作者通过转录组学的手段证明了exTh-17与TR1在转录水平上的高度一致。之后功能学的检测也表明exTh-17细胞已经完全具备了TR1的功能。

　　之前的研究发现在Th17介导的小鼠多发性硬化模型中，Th17具有分化成为Th1细胞的潜力，因此作者希望了解是否在此类自身免疫疾病中Th17也能像Treg方向分化。之前的研究发现注射anti-CD3能够干预小鼠EAE的疾病恶化，体外对exTh-17（即YFP+Katushka-的细胞）进行anti-CD3二次刺激，结果显示Anti-CD3能够促进exTh-17表达IL-10但不表达IFN-gamma，这一结果说明刺激后的exTh-17能够向TR1方向分化。此外，作者还发现在EAE小鼠疾病发生中抗原特异性（MOG+）的exTh-17细胞相对于非抗原特异性的exTh-17细胞具有更强的TR1分化能力。

　　为了检测是否Th17在免疫反应中也会发生类型转变。作者进行了Nippostrongylusbrasiliensis（巴西钩虫）的体内感染实验。N.brasiliensis是一类致病性寄生虫，能够引发体内的II型免疫反应。作者发现在首次感染过程中小鼠体内产生了大量的Th2细胞，也有少量的Th17细胞出现，Th17在感染期间逐渐丧失了IL-17A的表达，开始出现Th2特征。然而，在二次免疫后，exTh17细胞开始转变为TR1特性。之后，作者在iFate小鼠中也看到了这一现象。

　　最后，作者对Th17转变为TR1的机制进行了探索，他们发现TGF-beta信号对于这一转变十分关键。

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