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中性粒细胞迁移与支气管哮喘

2014-08-07 来源:健客网社区  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:哮喘发生过程中多种炎症因子(IL-4、IL-5、IL-8、TNF和INF等)表达增加,其中IL-4可以诱导VCAM-1的表达,vandeStolpe等发现可以检测到IL-4的患者BALF中的VCAM-1比不能检测到IL-4的显著增高。lomakina等报道IL-8也参与整合素依赖的中性粒细胞黏附。

   支气管哮喘(简称哮喘)是一种以可逆性气道梗阻为特征,由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。其发病机制尚未完全明了,气道炎症学说是目前公认的最重要的发病机制。以往的研究认为哮喘的气道炎症以嗜酸粒细胞浸润为主,近年来中性粒细胞在哮喘气道炎症中的作用受到广泛重视:1982年Nagy等发现抗原激发的哮喘患者中性粒细胞呈活化状态。随后Sur等发现突发致命性哮喘表现为以中性粒细胞浸润为主的气道炎症。Douwes等甚至表明50%以上的哮喘存在以中性粒细胞浸润为主的气道炎症,中性粒细胞可能与急性重症哮喘、致死性哮喘、婴幼儿哮喘、慢性持续性哮喘、激素疗效差的哮喘的发生有密切关系。

 
  健康人的气道中没有中性粒细胞,但哮喘患者的痰液、支气管肺泡灌洗液和气道活组织中中性粒细胞的数量均显著增多,且部分患者仅表现为中性粒细胞增多而嗜酸粒细胞不增多,说明中性粒细胞在哮喘的病理生理机制中发挥重要作用。一般认为炎症机制是哮喘的本质,而中性粒细胞是参与炎症反应的重要效应细胞。中性粒细胞从骨髓向炎症部位的迁移在哮喘炎症机制中起着不可或缺的作用,下面从中性粒细胞的产生和释放、滚动及黏附、迁移等方面与哮喘的联系进行阐释。

  1中性粒细胞的产生与释放
 
  中性粒细胞来源于骨髓造血干细胞,在骨髓中分化发育后进入血液或组织。中性粒细胞的产生一般按机体内中性粒细胞的凋亡比率来调节,正常成人每天产生大约1~2×1011个成熟的中性粒细胞。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是中性粒细胞牛成中的重要调节因子,能通过与其受体G-CSFR的相互作用控制中性粒细胞从骨髓释放并影响其功能和寿命。炎症刺激时机体对中性粒细胞需求增加很大部分就是通过G-CSF的调节来实现的。Pino等发现哮喘患者气道和血中G-CSF都增加,说明G-CSF与哮喘中性粒细胞增多有关。但也有实验证明,G-CSF敲除的小鼠仍能产生部分成熟的中性粒细胞,说明G-CSF在中性粒细胞生成中的作用不是绝对必要的。
 
  单核细胞趋化因子受体CXCR2和CXCR4在中性粒细胞从骨髓中的释放中发挥重要作用。CXCR4是表达于骨髓细胞的细胞因子受体,能使中性粒细胞停留在骨髓中,它的缺失能导致成熟中性粒细胞在不影响寿命的情况下从骨髓向外周血中迁移。CXCR2的作用与CXCR4相反,它能介导中性粒细胞的释放。SDF-1、KC和Groβ分别是CXCR4和CXCR2在骨髓内皮细胞中上的配基,G-CSF能下调SDF-1表达并同时上调KC和Groβ的表达,从而导致CXCR4和CXCR2比例失衡引起中性粒细胞从骨髓释放。
 
  IL-1、IL-8和IL-17都是哮喘发病过程中产生的重要炎症因子,有文献报道卵蛋白致敏的小鼠雾化激发后肺组织中的IL-17增加,而IL-17能诱导成纤维细胞和巨噬细胞分泌G-CSF同时促进CD34+祖细胞成熟并向中性粒细胞分化。Cain等也证明铝刺激能引起小鼠中性粒细胞通过一个IL-1RI依赖的G-CSF机制增加,另有文献证明CXCR2是IL-8在中性粒细胞上的受体。以上均说明IL-1、IL-8和IL-17等因子的变化能通过G-CSF或CXCR2/CXCR4影响中性粒细胞的生成与释放。这些都为哮喘患者中性粒细胞产生和释放增多提供了有力的依据。

  2中性粒细胞边集与滚动
 
  尽管中性粒细胞占外周血白细胞比例的50%~70%,但正常情况下它并不附着于血管壁,只有在受到信号调节后才向组织中浸润。炎症发生后,随着液体渗出和血流变得缓慢,毛细血管后静脉中的中性粒细胞离开血管的中心部到达血管的边缘部,且在内皮细胞表面翻滚并不时黏附于内皮细胞。
 
  在哮喘发生过程中,外界过敏原刺激气道使免疫细胞分泌TNF-α、IL-1β等炎症因子,它们能诱导血管内皮细胞表达化学引诱物和黏附分子[细胞间黏附分子(ICAM)、血管间黏附分子(VCAM)]及选择素(P-选择素、E-选择素)。P-选择素和E-选择素能与中性粒细胞表面的P-选择素配基(PSGI)-1)和L-选择素结合,同时E-选择素还能与中性粒细胞上的E-选择素配基(ESL-1)和CD44结合。PSGL-1与E-/P-选择素的结合使中性粒细胞与内皮细胞链接,E-选择素和ESL-1相互作用介导中性粒细胞缓慢滚动,而与CD44结合的E-选择素也可以介导PSGL-1和L-选择素重新分配并形成集落从而进一步减少滚动的速度。选择素之间的结合是微弱的,所以滚动过程中的相互作用仅仅维持数秒而且是可逆的。
 
  Holgate等在1995年指出哮喘中的ICAM-1和E-选择素增加,而且它们与哮喘中中性粒细胞的浸润有关,说明哮喘过程中产生的炎症因子能通过诱导ICAM-1和选择素从而影响中性粒细胞滚动。另有研究表明敲除了L-/E-/P-选择素的小鼠不能被OVA诱导出哮喘症状,说明选择素介导的中性粒细胞的滚动在哮喘中发挥着不可替代的作用。

  3中性粒细胞黏附和跨内皮细胞迁移
 
  黏附和迁移是炎症反应时中性粒细胞向炎症中心聚集以激活一系列杀菌机制的重要环节。中性粒细胞在活化过程中主要通过β2整合素[包括白细胞功能相关分子-1(LFA-1)和Mac-1]与血管内皮的ICAM和VCAM结合。化学增活素例如IL-8、C5a、血小板活化因子、白三烯B4等能通过中性粒细胞上的受体激活β2整合素使其与配基的亲和力增加并牢固结合。有文献报道β2整合素的缺陷可以引起中性粒细胞不能建立牢固的黏附并不能渗出血管。LFA-1是介导中性粒细胞在内皮细胞表面滚动和黏附的重要分子。来自内皮细胞PSGL-1和CD44的信号能引起LFA-1活化,中性粒细胞在E-选择素和P-选择素之间的滚动引起LFA-1扩张并且不牢固地黏附于ICAM-1,而LFA-1的完全活化使中性粒细胞停止滚动并牢固地与内皮细胞结合。Dunne等用显微镜镜检发现Mac-1也与中性粒细胞滚动的慢化有关,但在牢固黏附中的作用不如LFA-1。
 
  随着中性粒细胞与内皮细胞紧密结合,中性粒细胞发生极化并以跨细胞或跨细胞旁途径从血管中游出。中性粒细胞的跨细胞旁途径与PECAM-1、CD99、JAMs、ESAM等有关而参与跨细胞途径的因子包括ICAM-1、PECAM-1和Caveolins等。与中性粒细胞跨内皮细胞迁移有关的一些分子密集地表达于在内皮细胞连接部位,使中性粒细胞优先地以跨细胞旁途径迁移。聚集于内皮细胞间连接部位的ICAM-1和ICAM-2通过与中性粒细胞上的β2整合素结合介导中性粒细胞与内皮细胞连接。一般认为ICAM-1介导中性粒细胞向这些连接部分滚动,而ICAM-2则进一步介导中性粒细胞进入这些连接部位。如果ICAM-2被阻断或缺失,那么进入内皮细胞之间的中性粒细胞将不能成功迁移。Mac-1与中性粒细胞的跨细胞旁迁移有关,有人已证实Mac-1缺失时中性粒细胞的跨细胞迁移从20%增加至80%。
 
  跨过血管内皮细胞层后,中性粒细胞还必须通过基底膜。中性粒细胞中富含能破坏基底膜胶原和粘连蛋白的蛋白酶,例如弹性蛋白酶、MMP-8、MMP-9,这些酶能通过产生细胞外基质退化产物和处理细胞因子间接地调节中性粒细胞迁移的强度。Tester等证明MMP-8敲除的小鼠不能由LPS诱导中性粒细胞浸润。
 
  哮喘发生过程中多种炎症因子(IL-4、IL-5、IL-8、TNF和INF等)表达增加,其中IL-4可以诱导VCAM-1的表达,vandeStolpe等发现可以检测到IL-4的患者BALF中的VCAM-1比不能检测到IL-4的显著增高。lomakina等报道IL-8也参与整合素依赖的中性粒细胞黏附。这些炎症因子通过ICAM-1、VCAM-1及整合素影响中性粒细胞黏附与跨内皮迁移过程。另外研究发现哮喘急性发作时中性粒细胞自发性和刺激性迁移都增加,以上这些都说明哮喘患者的中性粒细胞有较大的迁移能力。

  4中性粒细胞跨上皮细胞迁移
 
  从血管中游出后,中性粒细胞必须跨过上皮细胞层才能到达气道炎症部位。中性粒细胞首先与气道上皮基底膜外侧连接,两者之间的相互作用可以导致上皮细胞间连接部位的构象改变,引起细胞间通道的开放并帮助中性粒细胞跨上皮迁移。中性粒细胞在气道上皮细胞间的迁移主要由中性粒细胞上的β2整合素LFA-1尤其是Mac-1和上皮细胞中的ICAM-1介导。有文献报道,在炎症刺激时,中性粒细胞与上皮细胞黏附以β2整合素依赖的方式增加。另外中性粒细胞和上皮细胞都能表达CD47,两者能通过相关配基相互结合并通过SIRPα转导信号使中性粒细胞在上皮细胞间穿行。最后通过中性粒细胞FcR和顶上抗原、CD11b/CD18与ICAM-1、DAF与CD97的相互作用,中性粒细胞跨过上皮细胞层后黏附于上皮细胞表面。
 
  与血管内皮细胞不同,支气管上皮细胞只表达ICAM-1,因而P-/E-选择素和VCAM并不参与中性粒细胞在支气管上皮中的迁移。有文献报道,ICAM-1能引起气道炎症细胞的增加和气道高反应性,而敲除了ICAM-1基因后这些改变降低。一些体外培养实验证明支气管上皮细胞中的ICAM-1表达很低,但有实验表明哮喘患者支气管上皮细胞中的ICAM-1比正常人的显著增加。另有文献表明受到刺激的支气管上皮细胞中的β2整合素增多。这些都说明中心粒细胞跨上皮细胞迁移参与哮喘的发病过程。

  5中性粒细胞在组织中迁移
 
  中性粒细胞一旦进入炎症部位便在趋化因子的诱导下快速地向炎症中心迁移。中性粒细胞能通过TLR和G蛋白耦联受体检测到LPS、TNF、IL-8等成分而上调自身的迁移活性并向炎症部位聚集。
 
  IL-8自从被发现以来就被认为是重要的中性粒细胞趋化因子,它在急性炎症的中性粒细胞浸润中起关键作用。很多细胞例如气道上皮细胞能在受到LPS、IL-1和TNF等刺激后快速地产生大量的IL-8。Shannon等表明重症哮喘中的IL-8表达上调。Th17细胞近年来在哮喘发病机制中受到越来越多的关注,它能通过IL-17介导中性粒细胞向炎症部位聚集。另外IL-17也能通过产生IL-8诱导中性粒细胞炎症,其中痰IL-17A的浓度与临床哮喘的严重程度相关。
 
  TNF、LPS等在炎症中性粒细胞的趋化中也起重要作用,有文献报道糖皮质激素抵抗的哮喘BALF中的LPS和活化LPS信号相关的基因比糖皮质激素敏感的哮喘中的高,且支气管灌洗细胞中的IL-8的mRNA表达量与BALF中的LPS的量呈正相关。
 
  哮喘中调节中性粒细胞趋化的机制是十分复杂的。细菌产物、细胞因子、化学增活素等都能通过改变中性粒细胞的细胞结构或改变中性粒细胞内的G蛋白耦联受体信号的转导等途径调节中性粒细胞的趋化。中性粒细胞向炎症部位聚集是固有免疫反应的重要组成部分,但过度的中性粒细胞浸润将引起宿主组织损伤。在以中性粒细胞为主的哮喘中,中性粒细胞趋化反应紊乱,使其大量聚集释放细胞毒性介质从而对机体造成损伤,更好地了解中性粒细胞趋化的机制可以改善哮喘的治疗。

  6展望
 
  哮喘是临床常见病、难治病,目前最有效的治疗药物是糖皮质激素,但研究表明许多中性粒细胞为主的哮喘用糖皮质激素治疗无效。中性粒细胞迁移是引起中性粒细胞增多的基本途径,参与其中的每个因子的变化均可以影响中性粒细胞的最终表达水平,因此通过干预其中的某些关键因子可能减少中性粒细胞迁移从而达到治疗哮喘的目的,为治疗哮喘提供新的思路。目前中性粒细胞迁移的分子机制仍不十分明了,因此研究其机制仍有广阔的前景,详细了解中性粒细胞迁移过程中的分子机制将为中性粒细胞哮喘的治疗提供更多思路。
 
  (实习编辑:潘炽彬)
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