支气管哮喘 哮喘慢性持续期的治疗

支气管哮喘防治指南（2016年版）旨在为全国呼吸学界的同道提供指导性文件，以适应当今哮喘防治工作的需要。

该指南主要包括十部分内容，以下主要为哮喘慢性持续期的治疗部分内容。

哮喘的治疗目标与一般治疗原则

哮喘治疗目标在于达到哮喘症状的良好控制，维持正常的活动水平，同时尽可能减少急性发作、肺功能不可逆损害和药物相关不良反应的风险。经过适当的治疗和管理，绝大多数哮喘患者能够达到这一目标。

哮喘慢性持续期的治疗原则是以患者病情严重程度和控制水平为基础，选择相应的治疗方案。基于哮喘控制水平的治疗策略已经得到大量循证医学证据的支持。应为每例初诊患者制订书面的哮喘防治计划，定期随访、监测，并根据患者控制水平及时调整治疗以达到并维持哮喘控制(图1)。

哮喘治疗方案的选择既要考虑群体水平，也要兼顾患者的个体差异。在群体水平上，需要关注治疗的有效性、安全性、可获得性和效价比，本指南推荐的长期治疗方案(阶梯式治疗方案)分为5级(见"制订治疗方案"部分)，主要是通过国内外大量随机对照临床试验和观察性研究得到的群体水平的证据，推荐用于多数哮喘患者，可以获得更好的症状控制、更好的安全性、更低的费用负担以及更低的急性发作风险；在个体水平上，需要考虑患者的临床特征或表型、可能的疗效差异、患者的喜好、吸入技术、依从性、经济能力和医疗资源等实际状况。

药物

治疗哮喘的药物可以分为控制药物和缓解药物：(1)控制药物：需要每天使用并长时间维持的药物，这些药物主要通过抗炎作用使哮喘维持临床控制，其中包括吸入性糖皮质激素(ICS)、全身性激素、白三烯调节剂、长效β2-受体激动剂(LABA)、缓释茶碱、色甘酸钠、抗IgE单克隆抗体及其他有助于减少全身激素剂量的药物等；(2)缓解药物：又称急救药物，这些药物在有症状时按需使用，通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状，包括速效吸入和短效口服β2-受体激动剂、全身性激素、吸入性抗胆碱能药物、短效茶碱等。

1糖皮质激素(ICS)

糖皮质激素是最有效的控制哮喘气道炎症的药物。慢性持续期哮喘主要通过吸入和口服途径给药，吸入为首选途径。

吸入给药：ICS局部抗炎作用强，药物直接作用于呼吸道，所需剂量较小，全身性不良反应较少。对ICS的反应性存在一定的个体和人种差异，多年前我国一项应用氟替卡松治疗哮喘的多中心临床试验结果显示，中国哮喘患者接受GINA推荐高限ICS剂量的50%，也能获得与高限剂量相似的效果(证据等级B)。

ICS可有效控制气道炎症、降低气道高反应性、减轻哮喘症状、改善肺功能、提高生活质量、减少哮喘发作的频率和减轻发作时的严重程度，降低病死率。其他治疗药物和治疗方案如ICS/LABA复合制剂(证据等级A)，ICS/福莫特罗复合制剂用于维持或缓解治疗方案(证据等级A)，均可明显提高治疗效果。对那些需要使用大剂量ICS来控制症状或预防急性发作的患者，应当特别关注ICS相关的不良反应。

ICS在口咽局部的不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和念珠菌感染。吸药后应及时用清水含漱口咽部，选用干粉吸入剂或加用储雾器可减少上述不良反应。ICS全身不良反应的大小与药物剂量、药物的生物利用度、在肠道的吸收、肝脏首过代谢率及全身吸收药物的半衰期等因素有关。哮喘患者长期吸入临床推荐剂量范围内的ICS是安全的，但长期高剂量吸入激素后也可出现全身不良反应，如骨质疏松、肾上腺皮质轴抑制等。临床上常用的ICS及其剂量换算见表5。

吸入药物的疗效取决于肺内沉积率，而肺内沉积率受药物剂型、给药装置、吸入技术等多种因素影响。一般而言，干粉吸入装置肺内沉积率高于气雾剂，超细颗粒气雾剂高于普通气雾剂。

口服给药：对于大剂量ICS联合LABA仍不能控制的持续性哮喘和激素依赖型哮喘，可以叠加小剂量口服激素维持治疗。一般使用半衰期较短的激素(如泼尼松、泼尼松龙或甲泼尼龙等)，推荐采用每天或隔天清晨顿服给药的方式，以减少外源性激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用。泼尼松的每日维持剂量最好≤10mg，关于口服激素维持治疗的疗程目前尚缺乏临床研究的证据。长期口服激素可以引起骨质疏松症、高血压、糖尿病、下丘脑－垂体－肾上腺轴抑制、肥胖症、白内障、青光眼、皮肤菲薄及肌无力等。对于伴有结核病、糖尿病、真菌感染、骨质疏松、青光眼、严重抑郁或消化性溃疡的哮喘患者，应慎重给予全身激素并密切随访。

2β2-受体激动剂

短效β2-受体激动剂(SABA)：常用药物如沙丁胺醇和特布他林等。

①吸入给药：可供吸入的SABA包括气雾剂、溶液等。这类药物能够迅速缓解支气管痉挛，通常在数分钟内起效，疗效可维持数小时，是缓解轻至中度哮喘急性症状的首选药物，也可用于预防运动性哮喘。这类药物应按需使用，不宜长期、单一、过量应用。不良反应包括骨骼肌震颤、低血钾、心律紊乱等。

②口服给药：如沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗等，通常在服药后15～30min起效，疗效维持4～6h。使用虽较方便，但心悸、骨骼肌震颤等不良反应比吸入给药时明显。国内一项随机、双盲、安慰剂对照多中心研究结果显示，丙卡特罗联合ICS治疗咳嗽变异性哮喘具有较好的疗效和耐受性，但不推荐用于哮喘的长期维持治疗(证据等级A)。缓释和控释剂型的平喘作用维持时间可达8～12h，特布他林的前体药班布特罗的作用可维持24h，可减少用药次数，适用于夜间哮喘患者的预防和治疗。

③注射给药：虽然平喘作用较为迅速，但因全身不良反应的发生率较高，不推荐使用。

长效β2-受体激动剂(LABA)：

LABA舒张支气管平滑肌的作用可维持12h以上。目前在我国临床使用的吸入型LABA有沙美特罗、福莫特罗和茚达特罗等，可通过气雾剂、干粉剂或碟剂装置给药。福莫特罗起效快，也可作为缓解药物按需使用。长期单独使用LABA有增加哮喘死亡的风险，不推荐长期单独使用LABA(证据等级A)。

3ICS/LABA复合制剂

ICS和LABA具有协同的抗炎和平喘作用，可获得相当于或优于加倍剂量ICS的疗效，并可增加患者的依从性、减少大剂量ICS的不良反应，尤其适合于中至重度持续哮喘患者的长期治疗(证据等级A)，低剂量ICS/福莫特罗干粉剂也可作为按需使用药物。目前在我国临床上应用的复合制剂有不同规格的布地奈德/福莫特罗干粉剂、氟替卡松/沙美特罗干粉剂和倍氯米松/福莫特罗气雾剂。

4白三烯调节剂(LTRA)

包括半胱氨酰白三烯调节剂和5－脂氧合酶抑制剂，是ICS之外唯一可单独应用的长期控制性药物，可作为轻度哮喘的替代治疗药物和中重度哮喘的联合用药。目前在国内主要使用半胱氨酰白三烯受体拮抗剂。LTRA可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化，但其抗炎作用不如ICS。LTRA服用方便，尤其适用于伴有过敏性鼻炎、阿司匹林哮喘、运动性哮喘患者的治疗。

5茶碱

具有舒张支气管平滑肌及强心、利尿、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用，低浓度茶碱具有一定的抗炎作用。研究发现，茶碱的代谢有种族差异性，中国人与美国人相比，血浆药物分布浓度高，总清除率低。因此，中国人给予较小剂量的茶碱即可起到治疗作用。国内研究结果证实，小剂量茶碱联合激素治疗哮喘的作用与较高剂量激素疗法具有同等疗效，对下丘脑-垂体-肾上腺的抑制作用则较高剂量激素疗法弱(证据等级C)。对吸入ICS或ICS/LABA仍未控制的哮喘患者，可加用缓释茶碱作为哮喘的维持治疗。

由于茶碱价格低廉，在我国及发展中国家广泛使用。茶碱的不良反应有恶心呕吐、心律失常、血压下降及多尿等，个体差异大，应进行血药浓度监测。多索茶碱的作用与氨茶碱相同，不良反应较轻。双羟丙茶碱的作用较弱，不良反应较少。

6抗胆碱药物

吸入性抗胆碱药物，如短效抗胆碱能药物(SAMA)异丙托溴铵和长效抗胆碱能药物(LAMA)噻托溴铵，具有一定的支气管舒张作用，但较β2-受体激动剂弱，起效也较慢。前者可通过气雾剂和雾化溶液给药，后者有干粉剂和软雾剂。本品与β2-受体激动剂联合应用具有互补作用。妊娠早期妇女、患有青光眼、前列腺肥大的患者应慎用此类药物。

7抗IgE治疗

抗IgE单克隆抗体适用于需要第5级治疗且血清IgE水平增高的过敏性哮喘患者。全球多项临床及上市后研究显示，抗IgE单克隆抗体可显著改善重症哮喘患者的症状、肺功能和生活质量，减少口服激素和急救用药，降低哮喘严重急性发作率，降低住院率，且具有良好的安全性和耐受性(证据等级A)。我国一项临床研究结果显示，抗IgE单克隆抗体在中国人群中的有效性和安全性与全球数据一致。抗IgE单克隆抗体的远期疗效与安全性有待进一步观察。

8变应原特异性免疫疗法(AIT)

通过皮下注射常见吸入变应原(如尘螨、豚草等)提取液，可减轻哮喘症状和降低气道高反应性，适用于变应原明确，且在严格的环境控制和药物治疗后仍控制不良的哮喘患者。其远期疗效和安全性尚待进一步研究与评价，变应原制备的标准化也有待加强。AIT存在过敏反应的风险，应在医师指导下进行。舌下给药(SLIT)较皮下注射简便，过敏反应发生率较低，但长期疗效尚待进一步验证(证据等级A)。

9其他治疗哮喘药物

第二代抗组胺药物(H1受体拮抗剂)如氯雷他定、阿司咪唑、氮司丁及特非那丁，其他口服抗变态反应药物如曲尼司特、瑞吡司特等，在哮喘治疗中作用较弱，主要用于伴有变应性鼻炎的哮喘患者。