儿童咳嗽变异性哮喘诊治 发病机制

近年来咳嗽变异性哮喘（coughvariantasthma，CVA）的发病率呈逐年上升趋势，中国儿童慢性咳嗽病因构成比研究协作组在2011年完成的全国调研中发现，CVA是引起中国儿童慢性咳嗽的第一位病因，达41.95％。如果治疗不及时，反复发作，就可能发展为典型哮喘。有报道，接近30%的CVA患者最终可发展成典型支气管哮喘（classicasthma，CA），有学者认为，CVA是CA的前期状态。

一、CVA概况

CVA是引起我国儿童尤其是学龄前和学龄期儿童慢性咳嗽的最常见原因。Glauser在1972年首次描述以咳嗽为惟一症状的孤立性慢性咳嗽，可持续多年，直接影响工作、学习、睡眠和生命质量。研究发现，支气管舒张剂治疗对这类咳嗽有效，表明咳嗽与支气管收缩有关。1979年此类咳嗽被命名为CVA。2006年版的全球哮喘防治创议（GINA）将CVA定义为：以慢性咳嗽为惟一或主要症状（伴有气道高反应性）的一种特殊类型的哮喘，儿童更多见，夜间症状更显著，白天检查可正常。临床上通常将没有明确病因、同时有支气管高反应性特征的慢性咳嗽称为CVA。

二、CVA的发病机制及其相关因素

1.发病机制CVA的发病机制尚不明确。目前认为其和CA发病机制相似，主要是以慢性气道炎症与气道高反应性为本质，还可能与以下因素有关：（1）持续的气道炎症导致支气管黏膜受到损伤，使暴露的迷走神经感受器受到刺激，从而通过迷走神经通路引起咳嗽反应。由于夜间的迷走神经张力增高从而导致咳嗽加剧。为了阐明CVA患者咳嗽与支气管收缩的炎症机制，一项研究纳入了27例不抽烟和首次接受糖皮质激素治疗的CVA和CA患者，对所有受试者进行辣椒素激发试验及支气管组胺试验，并对其呼出气体中的NO和痰中的炎性细胞分类再计数，并对痰中嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）、IL-5、IL-8和TNF-α等物质进行测定。结果发现，CVA和CA患者之间在可溶性炎性标志物或细胞计数的炎症形式差异均没有统计学意义。（2）气道病理改变包括充血、渗出、炎性细胞浸润、嗜酸粒细胞增多及黏膜上皮受损和气道重建（基底膜增厚、但程度较典型哮喘轻）。（3）咳嗽受体敏感性增加。用乙酰甲胆碱对CVA儿童进行支气管激发试验显示，虽然CVA患者存在气道高反应性（BHR），但其反应的敏感性比CA患者低。与CA患者相比，CVA患者出现喘鸣的阈值更高，对非特异性气道刺激的支气管收缩反应更低，即CVA患者的气道不容易收缩，而且收缩的强度是有限度的。由于支气管收缩轻微，患者表现为持续咳嗽而无喘鸣。导致喘鸣发生的气道阻塞程度可能存在着个体间的差异，在CVA患者中需要有更严重的气道收缩才会发生喘鸣。

2.相关因素病因与季节密切相关，发病频率分布有季节性。变应原与CVA转归可能存在联系，变应原避免对CVA的防治是必要的。此外，运动、空气污染、上呼吸道感染也可诱发或加重CVA。最新研究显示肺炎支原体感染和CVA的相关。

三、CVA的诊断依据及线索

CVA混杂在多种慢性咳嗽原因中，不易明确诊断。全球目前也没有完全统一的诊断标准，尚存在争议。我国目前采用以下诊断标准：（1）咳嗽持续＞4周，常在运动、夜间和(或)凌晨发作或加重，以干咳为主，不伴有喘息；（2）临床上无感染征象，或经较长时间抗生素治疗无效；（3）抗哮喘药物诊断性治疗有效；（4）排除其他原因引起的慢性咳嗽；（5）支气管激发试验阳性和(或)PEFEl问变异率(连续监测2周)≥13％；（6）个人或一、二级亲属过敏性疾病史，或变应原检测阳性。以上第1～4项为诊断基本条件。（注：此处替换成《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年）》标准）但是，儿童CVA诊断关注的是临床特征和诊断线索，注重的是病史和症状。作为CVA诊断性治疗予以口服β2受体激动剂（如丙卡特罗、特布他林、沙丁胺醇等）1～2周，也有使用透皮吸收型β2受体激动剂（妥洛特罗），咳嗽症状缓解者则有助于诊断。

四、CVA的治疗

一旦明确诊断CVA，须按哮喘长期规范治疗。包括选择吸入糖皮质激素（ICS）或口服白三烯受体拮抗剂或两者联合治疗，疗程至少8周。而ACCP关于CVA的临床医疗准则建议：对CVA患者的初始治疗，应采用吸入支气管舒张剂和ICS的方案。

1.支气管舒张剂的选择

《支气管舒张剂在儿童呼吸道常见疾病中应用的专家共识》中明确指出了治疗原则，吸入性短效β受体激动剂（SABA）雾化治疗、气雾剂吸入治疗或口服药物治疗，药物剂量与典型哮喘相同，大多数患儿治疗1～2周，咳嗽症状会明显减轻或缓解。CVA的长期治疗同典型哮喘，5岁以上儿童如果单用ICS治疗效果不佳，可联合LABA治疗。

2.关于ICS的选择：

《糖皮质激素雾化吸入疗法的专家共识》中提到临床应用布地奈德混悬液雾化吸入治疗：对门诊≤5岁的CVA患儿，按其咳嗽严重程度，用布地奈德混悬液每次0.5～1.0mg雾化吸入，2次/d。取得CVA咳嗽的完全缓解，可能须治疗数周，因此CVA使用布地奈德混悬液雾化吸入治疗的时间一般不少于6～8周。对于严重咳嗽者或使用ICS仅部分有效者，可以考虑行口服糖皮质激素诊断性治疗，儿童CVA口服激素的使用应谨慎，口服激素可以单用，但使用时间一般不超过1周，或随后由ICS替代。

2008年由洪建国组织的一项为期7周全国多中心、开放性、非干预性的临床研究显示，CVA患儿经布地奈德混悬液雾化吸入治疗后，从第2周起的日间、夜间症状评分和总评分均较治疗第1周时显著下降；第7周时，有效控制率达89.92％；患儿的依从性良好，第7周时，仍有87.49％的患儿依从性好；布地奈德混悬液雾化吸入的安全性良好，无自发主诉的不良事件报告。对成人患者的研究也显示，CVA和CA患者用布地奈德400μg/d等效剂量ICS治疗12个月，与CA组患者相比，ICS治疗可显著改善CVA患者的气道高反应性；ICS治疗6个月后，CVA患者组嗜酸性粒细胞比例显著降低，而典型哮喘患者组治疗12个月后才出现变化，提示ICS治疗可显著抑制CVA患者的气道炎症反应。

3.白三烯受体拮抗剂

经支气管舒张剂和ICS治疗2周，患儿的咳嗽症状仍未能得到控制，应对疾病进行重新评估。如果显示气道嗜酸性粒细胞增多，可以考虑附加白三烯受体拮抗剂治疗。白三烯受体拮抗剂可以作为高剂量ICS的附加治疗以减少ICS的剂量。随机前瞻性双盲研究显示，白三烯受体拮抗剂可有效改善CVA患者的咳嗽，并抑制CVA患者对吸入辣椒素的咳嗽敏感性。23例不吸烟且接受初始治疗的持续CVA患者，使用孟鲁司特治疗4周后，咳嗽症状明显改善，CVA患者气道咳嗽敏感性显著降低；并能降低痰液嗜酸性细胞计数。

白三烯受体拮抗剂对慢性哮喘炎症和气道壁重构有明确拮抗作用，而在CVA中已被证实存在有上皮下层的增厚，虽然程度较典型哮喘轻，因此有理由考虑使用白三烯受体拮抗剂长期抗炎治疗CVA，但是白三烯受体拮抗剂单药治疗对于预防CVA气道重构的作用尚不明确。

4.其它虽然早期的报道使用茶碱治疗CVA有效，但是作用机制未明，目前尚无有关茶碱治疗对CVA的近期和长期疗效的资料。考虑到药物的有效性和安全性，目前的哮喘指南中仅将茶碱作为难治性哮喘的二线治疗药物，其在CVA治疗中的地位与之相同，不作为单一药物治疗儿童CVA。

五、总结

儿童CVA是慢性咳嗽的主要原因之一，对于存在支气管反应性增高的慢性咳嗽患者，要考虑CVA的可能。其发病机理与典型哮喘相似，存在气道慢性炎症、气道高反应性和气道重塑。CVA的临床诊断需要依靠病史、症状、体检及辅助检查，确诊依赖于支气管舒张剂对咳嗽症状的明确治疗效应。相反，如吸入甲胆碱激发试验阴性，可基本排除CVA的诊断。一旦确诊CVA应尽早进行规范抗哮喘治疗，使用抗炎药物早期干预有利于预防CA的发生。此外，需对患儿进行长期随访，了解其发展成CA的线索，尽量阻断此进程。