应该重视支气管哮喘的几个特殊问题

经过三十多年的基础和临床研究，我国的支气管哮喘（哮喘）诊治水平有了很大的提高，大多数哮喘患者通过使用吸入糖皮质激素（ICS）、长效β2-受体激动剂（LABA）、口服白三烯受体拮抗剂、茶碱等药物治疗后病情得到了有效地临床控制或良好控制。现在我国城市中因哮喘急性发作需要住院治疗以及由于哮喘急性发作而死亡的病例较20世纪80年代以前明显减少，说明我国哮喘规范化诊治的推广和普及取得了显著的成绩。

由于哮喘是一种异质性疾病，哮喘患者有不同的临床表型，在临床上会遇到一些特殊问题，这些特殊问题也给哮喘患者带来了痛苦和负担。有些特殊问题的发病机制目前还不清楚，需要我们予以重视并加强基础和临床研究。本期我们邀请了国内几位哮喘领域的专家就哮喘的几个特殊问题撰写了专题笔谈[1,2,3,4]，包括咳嗽变异性哮喘（CVA）、哮喘合并慢性阻塞性肺疾病重叠、女性哮喘以及哮喘患者的围手术期处理等，以供读者参考。

一、CVA的诊治问题

自从1979年Corrao等[5]首次报道CVA以来，人们开始认识到以慢性咳嗽为主要临床症状的哮喘是一种临床上较常见的哮喘特殊类型。CVA在慢性咳嗽患者中占比较高，使用ICS和支气管舒张剂后可获得显著的临床疗效。但是我们发现在我国基层医疗机构对CVA诊断不足，而在城市医院中有很多是过度诊断CVA。CVA诊断的金标准之一是支气管激发试验阳性，在临床上感染后咳嗽，尤其是上呼吸道病毒感染后可以引起一过性的气道高反应，有些患者在感染后近期做支气管激发试验可以呈阳性，这些感染后咳嗽患者很容易被误诊为CVA。

在CVA的诊治中还存在一些需要解决的问题，如CVA患者的病情严重度不一样，如何界定？治疗疗程应该个体化。我国哮喘诊治指南推荐CVA治疗的疗程至少8周以上，缺乏循证医学依据，至今尚缺乏对CVA患者长期随访的大样本临床研究。在CVA的诊断标准中有一项肺功能指标，PEF下降20%，这一指标是诊断典型哮喘的肺功能指标，而在CVA大部分患者的肺功能是正常的，PEF是否会有日间的变化？至今缺乏临床研究。

二、哮喘与慢性阻塞性肺疾病重叠的问题

自从2014年全球哮喘防治创议（GINA）[6]和全球慢性阻塞性肺疾病防治创议（GOLD）[7]首次联合提出哮喘和慢性阻塞性肺疾病重叠综合征（ACOS）这一名称以来得到了大家的关注。2017年GINA[8]和GOLD[9]将ACOS修正为哮喘和慢性阻塞性肺疾病重叠（ACO）。GINA指出，当患者具有哮喘和慢性阻塞性肺疾病临床特征时应考虑诊断ACO，但是在临床上尚无明确的诊断标准。我国2016年哮喘诊治指南[10]指出，慢性阻塞性肺疾病患者如存在可逆的气流受限、FeNO增高、诱导痰嗜酸性细胞增高、既往有哮喘病史，则要考虑ACO的诊断；哮喘患者经过3~6个月规范化治疗后仍然存在持续的气流受限，再结合有害气体会物质暴露史、CT诊断肺气肿和肺功能检查有弥散功能下降，则有助于诊断ACO。2016年欧美专家发布了有关ACO的专家共识[11]，认为ACO有三大主要特征：（1）40岁以上人群；（2）烟草暴露史；（3）具有过敏史或哮喘史。共识建议诊断ACO需符合3项主要标准及至少1项次要标准，对临床有参考意义，有利于提高ACO的诊断率。由于ACO患者具有哮喘和慢性阻塞性肺疾病两种疾病的临床特点，治疗时要使用ICS、支气管舒张剂，包括长效抗胆碱能药物（LAMA）和LABA，这些患者病情容易反复加重，趋向于重症哮喘，往往需要长期维持用药治疗。

三、围月经期哮喘的问题

在女性哮喘患者中约有三分之一会有月经期出现哮喘症状加重，肺功能下降，因为围月经期哮喘发作甚至需要急诊就医。月经期哮喘发作的发病机制尚不清楚，可能与机体内雌激素水平有关，2018年GINA[12]推荐用口服避孕药或白三烯受体拮抗剂防治。这些女性患者容易发展为重症哮喘，关于围月经期哮喘的发病机制值得我们予以重视与研究。

四、哮喘患者的围手术期问题

没有循证依据表明哮喘患者在手术期间会增加风险，对于FEV1较低的哮喘患者同慢性阻塞性肺疾病患者一样在围手术期存在一定的风险。尽管哮喘患者在围手术期发生严重发作的发生率不高，但是一旦哮喘严重发作可能是致命的。择期手术的哮喘患者，特别是重症患者要重视患者术前是否达到了哮喘的临床良好控制。对于长期使用高剂量ICS或术前6个月使用口服激素大于2周以上的哮喘患者，2018年GINA[12]建议在围手术期要全身使用氢化泼尼松，以避免在手术情况下出现肾上腺危象。达到良好控制的哮喘患者如需作急诊手术应该没有风险。哮喘患者在整个围手术期继续维持规律的治疗是十分重要的。

五、阿司匹林加重的呼吸病（aspirin-exacerbatedrespiratorydisease，AERD）

患者服用阿司匹林或非甾体类抗炎药物后数分钟到1~2h内出现鼻充血、流鼻涕、哮喘急性发作以及患者有反复生长的鼻息肉，以往也称为阿司匹林诱发的哮喘以及阿司匹林三联征。发作严重时甚至可以出现休克、意识丧失和呼吸停止。阿司匹林哮喘患者常伴有肺功能降低和重症哮喘，阿司匹林哮喘在成人哮喘中的发病率为7%，在重症哮喘中的发病率为15%。以往有过服用阿司匹林或其他非甾体类药物后出现哮喘发作史的提示有阿司匹林哮喘，临床上一般不推荐作阿司匹林激发试验。治疗上应避免使用阿司匹林、非甾体类药物和含有环氧化酶-1（cyclooxygenase-1，COX-1）的药物，当病情需要使用非甾体类药物时，推荐使用COX-2抑制剂，如塞来昔布，或用对乙酰氨基酚，服用药物后至少要观察2h。ICS是治疗阿司匹林哮喘的最主要的药物，有时需要短期口服激素治疗，也可以使用白三烯受体拮抗剂治疗。

六、运动诱发的支气管收缩（exercise-inducedbronchoconstriction，EIB）问题

对于哮喘患者来说运动是一种重要的刺激，运动停止后出现哮喘症状和支气管收缩，称为EIB，以往称为运动诱发哮喘，有关EIB的发生机制也不清楚。2013年美国胸科学会专门颁布了运动诱发支气管收缩的临床实践指南[13]，推荐使用药物预防EIB。如果患者仅在运动期间和运动后出现症状，没有其他哮喘发作的危险因素，可以在运动前按需使用吸入短效β2-受体激动剂（SABA）。但是每天规律使用SABA，一天2次以上，这种保护EIB的作用会减弱，即出现药物耐受现象。白三烯受体拮抗剂或色苷酸钠在运动前使用也有保护作用。对于有哮喘症状的患者，或有一些哮喘发作危险因素的患者规律使用控制药物治疗，如ICS或白三烯拮抗剂可以减少发生EIB。

七、重症哮喘的问题

重症哮喘也称难治性哮喘，我国哮喘专家提出重症哮喘的定义是在过去一年中GINA建议的第4级和第5级哮喘药物治疗，才能够维持或即使在上述治疗下仍然表现为"未控制"的哮喘[14]。重症哮喘患者往往伴有一些其他因素，如伴有共患疾病，较差的依从性，过敏原暴露等，影响了药物治疗的效果，达不到哮喘的良好控制。排除这些因素后经过高剂量ICS以及LABA治疗，仍然不能控制哮喘的重症哮喘患者较少，约占哮喘患者的5%~10%，但是这些重症哮喘患者在城市的大医院较常见，患者经常急性发作住院，花费的医疗费用也较大。近年来临床上有抗IgE单克隆抗体、抗IL-5单克隆抗体等新的靶向治疗药物，给重症哮喘患者带来了新的治疗方法。由于新的靶向药物费用昂贵，重症哮喘患者不可能长期使用，停药后很多重症哮喘患者病情依旧会反复急性加重。新的靶向药物要纳入国家医疗保险目录，大幅度降低药价才能够满足部分重症哮喘患者的需要。在临床上重症哮喘患者的临床表型也不同，需要我们今后进一步开展基础与临床研究。我国哮喘诊治指南中介绍了重症哮喘的内容，2017年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组和中国哮喘联盟组织国内专家在本刊发表了重症哮喘诊治专家共识[14]，这些内容对于呼吸科医生有很好的临床参考意义。

哮喘患者还有其他一些特殊问题，如共患疾病过敏性鼻炎、肥胖与哮喘、胃食管反流与哮喘、妊娠期哮喘、职业性哮喘及老年哮喘等，今后在推广哮喘的规范化诊治基础上需要加强对这些哮喘特殊问题的深入研究，让更多的哮喘患者能够获益，进一步提高我国的哮喘防治水平。