关注哮喘病与微生物之间的关系

 哮喘，是一种常见的慢性呼吸系统疾病，也是仅次于癌症的世界第二大致死和致残疾病。

据不完全统计，目前我国的哮喘患者超过3000万，其中600多万是儿童和青少年。也就是说，每46个中国人中至少就有1人患有不同程度的哮喘。

知几未来研究院今天推送《儿童和青少年哮喘报告》，您将看到以下内容：

儿童哮喘在世界及中国范围内的流行现状

可能引发哮喘的风险因素

肠道微生物与哮喘的发生和发展中的作用

微生物干预疗法在哮喘防治中的应用案例

同时，我们也准备了一个摘要版，方便大家快速了解报告内容??

《儿童和青少年哮喘报告》摘要版

1、哮喘通常始于儿童时期（尤其是5岁之前），全球约40%的儿童和青少年都患有不同程度的哮喘；中国哮喘儿童超过600万，近30%没有得到及时诊断，近半数的未能得到有效控制。

2、遗传和环境因素是哮喘发作的主要诱因。其他风险因子包括：药物（如青霉素）、胃食管反流病、孕期因素（如母亲孕期抽烟、喝果汁、吃海鲜、接触PM2.5、抑郁焦虑）。

3、哮喘儿童和健康儿童的呼吸道菌群、肠道菌群构成都存在差异，且生命早期肠道菌群的紊乱先于疾病的发生。

4、提高饮食中的可发酵纤维比例、补充鱼油和益生菌或冻干细菌提取物，可显著改善呼吸道炎症，延缓哮喘发展。但益生菌及益生菌制品的使用存在着异质性，应当在精准检测的基础上进行补充。

壹

40%的儿童和青少年患哮喘，其致死和致残率仅次于癌症

提起哮喘，大多数人或许一些固定印象：

哮喘是一种应激反应；往往在面对压力或危险情况时发作；

发病时表现为急促喘息、难以呼吸；

患病后很少能外出，也很难参与运动；

懦弱的人物形象，当战胜性格中的懦弱，哮喘也可被治愈；

哮喘是一种应激反应；往往在面对压力或危险情况时哮喘发作；

这可能与大量影视剧作品中的人物塑造及媒体传播有关。香港影评人张伟雄在《哮喘：夹心人的呼吸隐喻》一文中曾对香港影视剧作品中的哮喘流行起源有过追溯，称「哮喘病是影视作品中仅次于精神偏执妄想的第二大疾病」。

但遗憾的是，这些影视剧作品中的传达出的印象并不完全准确，有些甚至是错误的。

美国罗格斯大学人类学教授CindyDellClark在2012年一项针对9-12岁的哮喘儿童及其朋友展开的研究后，就曾公开指出「哮喘是一种非常严重和可怕的疾病。而好莱坞经常把患有哮喘的儿童描绘成易受伤害弱者形象，是一种错误的刻板印象」。

近年来国内外影视剧作品中出现的部分患有哮喘的人物形象。从左往右依次是《生活大爆炸(TheBigBangTheory)》中的Leonard、《志明与春娇》中的余春娇、《摩托车日记(Diariosdemotocicleta)》中的格瓦拉、不能說的秘密》中的小雨

哮喘通常始于儿童时期（尤其是5岁之前），是一种常见于肺部气道的长期炎症性疾病。由于炎症影响，哮喘患者气道会变得狭窄，就好像管被堵塞了一样，致使空气不能顺畅出入。

根据世界卫生组织的调查，近20年来青少年群体哮喘的发病率一直在不断升高，约40%的儿童和青少年都患有不同程度的哮喘；而根据中国哮喘儿童行动计划，我国目前哮喘儿童超过600万，却有近30%没有得到及时诊断，近半数的患儿也未能得到有效控制。

世界过敏和哮喘母亲联盟（TheAllergy&AsthmaNetworkMothersofAsthmatics,AANMA)的创始人NancySander女士将其描述为「剥夺了儿童呼吸的氧气，限制了他们的身体活动，需要严格规范用药、避免过敏原和刺激物的疾病」。

儿童持续性哮喘不仅会造成肺功能发育不足，增加他们成年后患慢性阻塞性肺疾病和持续性气流阻塞的风险，同时，在青春期前使用吸入性糖皮质激素治疗，还会在最初几年里降低孩子的生长速度，影响他们的生活；严重急性发作的情况下，甚至会导致猝死，是仅次于癌症的世界第二大致死和致残疾病。

虽然目前哮喘尚无法治愈，但根据著名的全球多中心研究-GOAL研究，如果能够按照《GINA指南》使用沙美特罗/氟替卡松维持治疗，接近80%的哮喘患者能达到良好控制；除了极少数中重度哮喘儿童，大多数哮喘儿童在发作期以外都可以正常参加日常活动。

而国内哮喘调查结果却截然不同。

由于国内哮喘群体数量庞大，个体病症差异明显，加之对哮喘认知不足/错误，病人依从性差、不坚持长期治疗等原因，直到2016年，我国城区支气管哮喘总体控制率也不过28.5%，就诊率则更低，只有22.3%。

这意味着，当前我国无论是达到哮喘控制的比例，还是接受规范化治疗的比例都是很低的。

这一点在另一项中国30个省份(西藏除外)中开展的调研结果里也能得到印证：2016年儿童和青少年因哮喘反复发作导致的误学率高达63.6%，是儿童住院的首要原因。

中国哮喘联盟总负责人、中日友好医院呼吸内科主任林江涛曾多次在公开场合呼吁，「哮喘是慢性疾病，很难彻底根治。但在管理哮喘的过程中，专科医生只能起到20%的作用，剩下的80%需要患者自己完成」。

国家呼吸系统疾病临床医学研究中心主任申昆玲也提到：「家长对哮喘知识的掌握程度、用药依从性以及定期复查等是影响哮喘控制的重要因素」。

因此，知几未来研究院这份《儿童和青少年哮喘全景报告》，就将从哮喘防治中的常见疑问和误区开始。

贰

遗传和环境是主要诱因，感冒、香水、喝果汁都可能诱发哮喘

至于影视剧作品中哮喘逢险必发作更可能是出于剧本冲突的需要，二者的因果关系尚无充足证据；遗传和环境因素仍是哮喘发作的主要诱因。

根据现有人类和动物的数据，在染色体5、6、11、12、14和17上都存在哮喘易感基因；这些基因除了会导致哮喘表型的表达，还可能影响哮喘的发展。比如，17号染色体上ORMDL3基因与儿童哮喘风险相关，携带有ORMDL3变异的孩子罹患哮喘的风险会提高60%-70%。

而环境对哮喘的诱发则更加复杂。你可能想不到，如感冒病毒、浓郁的香水，甚至是过于寒冷、湿润或干燥的空气都可能诱发哮喘。

同时，遗传因素和环境因素还会相互作用，产生「1+1>2」的效果。

比如，2013年《NatureGenetics》一项来自五个国家中心的研究就提到，CDHR3基因变异会导致上皮细胞的免疫反应过激，使得孩子对环境中的诱导因子更为敏感，最终导致幼儿哮喘的持续严重恶化。

但这并不意味着「只要没有哮喘或过敏家族史，且生活环境足够干净（如没有污染物等），那么哮喘就不会发生」。

作品来源：AndySeliverstoff

童年时缺少接触传染源、共生微生物（如胃肠道菌群、益生菌）与寄生虫，反而会抑制了免疫系统的正常发展，增加罹患过敏性疾病的可能性。早在80年代后期，就有研究发现家庭人数与花粉过敏的发生成反比，且兄弟姐妹中年长的小孩发生花粉过敏的较少；即多娃家庭，大娃最不易过敏，这就是大名鼎鼎的卫生假说（hygienehypothesis）。

在卫生假说被提出后的三十年里，大量研究都获得了相似的结论。其中最重要的一篇发表于2017年，《新英格兰医学杂志（NEJM）》在回顾了过去5年间发表的25篇呼吸病学重磅研究文章后，给出了更具体地对比：

广泛微生物暴露环境（如农场）中，儿童罹患哮喘及其他特应性疾病的风险降低38%；

暴露于多种真菌的房间中，儿童哮喘发生风险降低63%；

暴露于多种细菌环境，儿童哮喘风险降低43%；

母亲采用剖腹产，由于缺乏细菌定植，后代罹患哮喘的风险会增加20%-80%。

而生活中常见的哮喘风险因子还有很多。

1）药物：青霉素是最常见药物诱因

药物诱发的哮喘被称作是药源性支气管哮喘（Drug-inducedbronchialasthma），即临床上应用某些药物引起气道可逆性痉挛的一组综合征。一般出现在用药后5-45分钟后，表现为咽部瘙痒、咳嗽、胸闷、气促、口唇发绀、喘息、呼吸及心率加快、两肺布满哮鸣音，但患者大多数情况下体温是正常的。

如果再次使用相关药物时，上述症状发作时间会提前；如果本身就患有哮喘的，在使用相关药物后，哮喘的发作程度还会加重，且使用抗哮喘药物症状也不能明显缓解。

能诱发哮喘的药物根据其作用机制主要可分为四类（见下表），最常见的是青霉素。

常见的可引发哮喘的四类药物及药品

2）GERD：存在于50%以上的小儿哮喘患者中的胃食管反流病

罹患胃食管反流病(GERD)，这种疾病会引起胃酸长期不正常地回流到喉咙，导致难以治愈的慢性咽喉炎，三分之一以上的慢性咳嗽都是由它引发的。50%-60%的小儿哮喘患者都存在胃食管反流。

3）母亲孕期抽烟、喝果汁、吃海鲜、接触PM2.5也有长期影响

母亲怀孕期间的身体状况、饮食情况、生活习惯以及产后喂养方式也与哮喘的患病风险直接。知几未来研究院也根据近年来的文献研究整理了孕期中的影响因素，供大家参考：

孕期吸烟：母亲曾在妊娠期间吸烟，其后代青春期哮喘风险增加84%、喘鸣风险增加77%、运动诱发哮喘风险增加129%；2018年一项来自台湾妇幼保健院的研究再次证实，孕妇在产前和产后接触PM2.5，与孩子哮喘的后期发展有关；

孕期使用抗生素：母亲孕期曾使用抗生素会增加后代患哮喘风险，是没有使用儿童的1.7倍，男性后代和有过敏性疾病家族史的儿童风险更高；但在孩子出生后6个月内进行母乳喂养可以降低这一风险；

孕期饮用含糖果汁：母亲在孕期摄入饮用含糖果汁或苏打水，其后代更容易发生哮喘，比母亲未饮用的孩子的高70%，且这一风险增加与孩子早期饮食中的糖摄入无关；孕期游离糖（包括葡萄糖、蜂蜜浓缩果汁）的摄入还会导致过敏性哮喘的风险增加101%；另外，儿童早期饮食中果糖含量多的儿童发生哮喘的风险比很少或从未饮用含糖饮料的儿童高出79%；

孕期饮食：母亲孕期饮食中摄入贝类、高脂肪含量的鱼类越多，儿童喘息和湿疹的风险也会越高相关，但低脂肪鱼类的摄入并没有相关联系；但另一项2014年另一项包含了736名孕妇的小型研究证实，在怀孕期间补充鱼油的后代儿童持续性喘鸣或哮喘发病风险将降低30.7%。

怀孕时年龄：母亲怀孕年龄过早或早产儿、孩子出生体重过低，都会增高孩子患病风险；

值得一提的是，母亲抑郁和焦虑水平、过度养育态度、专制情况也会导致到儿童哮喘患者的可溶性钙含量的改变，进而影响到哮喘儿童的焦虑水平、哮喘持续时间及严重程度。

叁

微生物与儿童哮喘的发生与发展

流行病学显示，呼吸道反复感染是哮喘重要诱因，哮喘的发生、发展与微生物密切相关。卫生假说则提出，童年时因缺少接触传染源、共生微生物（如胃肠道菌群、益生菌）与寄生虫，会抑制了免疫系统的正常发展，增加罹患过敏性疾病的可能性。

近年来多项研究都证实了哮喘等疾病的发生与微生物群失调有关，哮喘儿童和健康儿童的呼吸道菌群、肠道菌群构成都存在差异，且生命早期肠道菌群的紊乱先于疾病的发生。

肠道和气道微生态的建立通常在3岁以前完成，包括生产方式、喂养方式、抗生素等药物使用、低纤维/高脂肪饮食、城市化环境、婴儿营养以及家庭在内的多种因素都可能延迟或改变这些微生物群落的建立，诱导肠道微生物失调，使婴儿免疫系统倾向向过敏状态发展，增加后代患过敏和哮喘的风险。

根据目前的研究，微生物对免疫的影响机制主要包括以下几个方面：

1）微生物数量及组成随年龄、体重、病情等因素变化带来的影响

举个例子，2014年《Nature》子刊上一则研究通过研究不同年龄(3、15和60天)小鼠对屋尘螨(HDM)诱导的过敏性气道炎症的易感性，模拟了人类婴儿气道逐渐定殖的条件。结果发现，当暴露于HDM后，与年龄较大的小鼠相比，新生小鼠会更易发展为气道嗜酸性细胞增多症、释放更多的2型细胞因子。

这是因为随着年龄增长，小鼠肺部的定植细菌数量会增多、且菌群构成也由变形杆菌和厚壁菌门为主变成了以拟杆菌门为主，能够更好地保护小鼠免疫平衡，避免其从耐受转向过敏。

这或许能够解释为什么部分哮喘儿童随着年龄增长，发病会出现减少或消退。

新生小鼠暴露于HDM后会出现严重的过敏性气道炎症

又如，过去十年里多项研究已经证实艰难梭状芽胞杆菌在1个月大时的定植与6-7岁时的喘息和6-7岁时的哮喘有关；与非哮喘儿童相比，学龄哮喘儿童在1周或1个月大时肠道微生物群多样性较低。

具体来说，哮喘儿童的上、下呼吸道常常能观察到了变形杆菌门增加，包括Comamonadaceae、sphinomonadaceae、亚硝化单胞菌属（Nitrosomonadales）、Oxalobacteraceae和假单胞菌科（Pseudomonadaceae）。而链球菌、莫拉菌或嗜血杆菌则与婴儿出生后60周内的病毒相关的急性呼吸道感染有关。早期无症状的链球菌定植(在养狗和养猫的儿童中很少见)则会显著增加5岁时患哮喘的风险。

此外，重症哮喘患者与轻度至中度哮喘患者和对照组相比，克雷伯菌种类也更为丰富。如果是肥胖的重度哮喘患者，则表现为拟杆菌/厚壁菌门菌更丰富，而放线菌的存在与哮喘控制的改善和/或无变化相关。

98个菌群的相对丰度与重度哮喘患者的BMI显著相关

2）间接诱导调节反应或抑制炎症过程

细菌细胞壁成分和来自微生物组的代谢物都与粘膜内的免疫调节作用有关。比如，特异性双歧杆菌、乳酸菌、梭菌等已被证明可以增加小鼠T调节细胞的比例。双歧杆菌和乳酸菌可以刺激树突状细胞的代谢过程，如维生素A代谢、色氨酸代谢、血红素氧化酶-1等，促进T调控细胞的诱导。此外，双歧杆菌的一种胞外多糖还被证明可以抑制Th17在肠道和肺内的反应。

肠道微生物群的衍生代谢物，如产生的乙酸、丙酸和丁酸等短链脂肪酸(SCFAs)，通过与G蛋白偶联受体结合，可以抑制组蛋白去乙酰酶，影响树突状细胞和T细胞的反应，从而促进表观遗传改变。又如人体肠道内的细菌在代谢氨基酸的过程中可以产生多种生物胺，这些生物胺也可以影响免疫和炎症反应，在哮喘患者肠道中能够分泌组胺的细菌数量也远多于健康人。

另一项重要研究来自于2016年《NatureMedicine》，揭示了新生儿肠道微生物群失调可能促进与儿童期特应性相关CD4+T细胞功能障碍。具体来说，发生变异性和哮喘的风险最高的新生儿，双歧杆菌、阿克曼氏菌和粪小杆菌相对丰度最低，特定真菌(念珠菌和红杜鹃)相对丰度较高，并且具有丰富的促炎代谢物粪便代谢物。

3）哮喘药物使用及哮喘病情发展与微生物组的相互影响

前面我们提到哮喘需要终身控制，长期使用哮喘药物也会微生物组，反过来，微生物组的改变也会影响到儿童哮喘的发生和发展。有证据表明，微生物组不仅影响患者治疗相关副作用的严重程度，而且通过药效学和免疫学机制对治疗效果产生巨大影响。

2017年《NatureReviewsMicrobiology》上一项重磅研究，就将哮喘病人使用皮质类固醇、皮质类固醇敏感性与下呼吸道中存在的特定微生物联系起来，揭示了不同的微生物比例是如何影响哮喘患者使用皮质类固醇激素及其灵敏度的。根据研究结果，糖皮质激素抵抗性哮喘患者的下呼吸道中有丰富的奈瑟菌属、嗜血杆菌属、弯曲杆菌属和钩端毛菌属，而糖皮质激素敏感性哮喘患者的下呼吸道中没有这些细菌。

此外，还有多项研究证实皮质类固醇的使用，特别是吸入和口服皮质类固醇的联合使用，与变形菌和假单胞菌属的丰富性增加有关，与Bacteroidetes、梭杆菌和普雷沃特菌的丰富性减少有关。这些细菌比例的改变，会影响到微生物组相关功能，进而影响哮喘患者对皮质类固醇治疗的反应性。

肆

微生物干预疗法在哮喘防治中的应用案例

随着近年来微生物生态学的进展，有关微生物和人类疾病健康关系哮喘等呼吸道疾病的研究也越来越多，如哮喘和肠道微生物、气道微生物的关系、免疫系统功能等变化和微生物表型的关系、气道微生物差异对哮喘患者和健康人群的影响等，这些研究也就如何依靠肠道和气道细菌治疗和预防哮喘提供了指导操作方法。

1）提高饮食中的可发酵纤维比例，可免于肺部过敏性炎症

微生物群靶向治疗作为一级预防手段，能降低过敏的发病率，而饮食是最简单也最能显著改变肠道微生物群的干预手段之一。研究已证实，饮食模式可以影响儿童的过敏易感性，母乳、高纤维饮食有利于有益菌群的定植，还可以调节肠道现有微生物群落的丰度。

比如，容易发生过敏反应的婴儿粪便中的菌群会发生一定的改变，乳酸菌、拟杆菌和双歧杆菌会减少，而大肠菌群、梭状芽孢杆菌和肠球菌则会增多。通过提高饮食中可发酵纤维的比例就能够改变肠道厚壁菌门和拟杆菌的比例，增加肠道中的短链脂肪酸的水平，促进Th2细胞的效应功能，最终结果就是能保护肺部免于过敏性炎症。

但需要注意的是，直接摄入细菌，反而会刺激到肠道微生物，引起免疫系统改变。

2）蔬果+鱼油+益生菌，可显著降低短效支气管扩张剂和皮质类固醇吸入剂的使用

2013年一项在台北开展的研究发现，采用「营养干预(鱼油和植物提取物)+益生菌」的组合方式能够显著改善了肺功能参数，并显著降低了哮喘儿童对短效支气管扩张剂和皮质类固醇吸入剂的需求。

在这项试验中，研究人员共从台北市各小学招募192名10-12岁气喘儿童随机分为两组，设计了一个为期16周的基于学校的双盲安慰剂对照随机试验。

补充组：服用水果加蔬菜浓缩液、鱼油和益生菌(FVFP)；

对照组：服用安慰剂。

然后分别在基线、第8周和第16周评估肺功能、用药情况、儿科哮喘生活质量问卷(PAQLQ)评分和儿童哮喘控制试验评分。

结果发现，与安慰剂组相比，补充组的肺功能参数如肺活量(FVC，91v.178ml）、用力呼气量（FEV1，40v.107ml）、FEV1：FVC值（1.6v.4.8%）等数值都出现了显著改善，并且使用短效吸入式支气管扩张剂和吸入皮质类固醇的比例也显著降低。

因此，研究人员建议可将水果、蔬菜、鱼类和益生菌食品作为哮喘辅助干预手段。

补充组儿童用药的平均用药频率的改变。(a)短效吸入式支气管扩张剂，(b)吸入皮质类固醇

3）补充冻干细菌提取物，可减少呼吸道反复感染和喘息发作

父母有哮喘或过敏疾病的，他们的孩子在出生后的第一年发生病毒性呼吸道感染，特别是鼻病毒感染的，在六岁时患哮喘的几率会增加至少10倍。如果给3-5岁儿童服用嗜酸乳杆菌（L.acidophilus）和动物双歧杆菌（B.animalis）可以减少发热、鼻漏、咳嗽和抗生素的使用，影响人类对病毒呼吸道感染的反应。

如果是连续3个月的前10天口服冻干细菌提取物(OM-85BV)还可减少呼吸道感染的累积数量和喘息发作的次数和持续时间。

对于动感细菌提取物的使用，在中华医学会儿科学分会免疫学组组长赵晓东教授在2013年一篇《免疫增强剂在儿童反复呼吸道感染中的治疗地位》的研究中也曾提及，接受免疫增强剂可以将治疗患儿急性反复呼吸道感染(recurrentrespiratoryinfections，RRI)发生率明显降低约40%。

如提取自8种呼吸道常见致病菌(流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、肺炎和臭鼻克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌、化脓性和绿色链球菌、脑膜炎奈瑟菌)的泛福舒进行治疗，可显著降低RRI的发生（32%和58.2%）、持续时间及抗生素的使用频率。并且，这一差异在6岁和6岁以下儿童这种差异中更为显著(治疗组34%，对照组3.5%)。

4）补充毛螺菌属、韦永氏球菌属、柔嫩梭菌属和罗氏菌属可显著改善呼吸道炎症，延缓哮喘发展

2015年《Science》子刊上刊登的一项研究发现有哮喘风险的儿童会在生命早期出现肠道微生物群多样性毛螺菌属、韦永氏球菌属、柔嫩梭菌属和罗氏菌属的降低，还会因此伴随着粪便醋酸盐水平的降低和肠肝代谢产物的失调。

而当补充这四种菌到无菌小鼠体内后，能够显著改善小鼠成年后代的呼吸道炎症，并且延缓了哮喘的发展，小鼠的组织病理表现也出现了明显变化。

3个月婴儿与1岁的健康（controls）与哮喘+过敏儿童（atopy+wheeze）肠道菌群相对含量变化对比

健康（图一）与过敏性哮喘（图二）与接受了四种菌移植的过敏性哮喘小鼠（图三）的病理表现对比

4）四种关键菌与婴幼儿早期干预

在2016年《NatureMedicine》刊登的针对进行新生儿肠道细菌和真菌多样性的首次研究中，研究人员对298名1-11月大的婴儿的粪便样本进行了高通量基因分析，并在婴儿出生后的第一年进行了多次随访预约，然后对两岁大的婴儿和四岁左右的婴儿进行过敏和哮喘测试。

结果发现，发生变异性和哮喘的风险最高的新生儿，双歧杆菌、阿克曼氏菌和粪小杆菌相对丰度最低，念珠菌和红杜鹃相对丰度较高，并且具有丰富的促炎代谢物粪便代谢物，而在拥有健康微生物群的新生儿肠道中却含有大量能够减轻炎症的分子，其中，一种名为叫做「12,13DIHOME」与哮喘有关；并且一岁时婴儿肠道四种关键细菌含量较低，出现哮喘早期预警信号的可能性远高于正常儿童。

进一步的研究表明，缺乏的这些菌群可能导致包括脂质、氨基酸、碳水化合物、肽、异种生物、核苷酸、维生素和能量代谢途径在内的更广泛的代谢功能障碍。而在哮喘发作之前对婴幼儿进行干预，改善微生物及其代谢产物则可以预防和减缓儿童哮喘。

新生儿肠道微生物状态(NGMs)与2岁时发生特应性反应的相对风险有关

值得一提的是，尽管多项体外研究和动物模型都表明了，某些益生菌菌株对肺部炎症反应具有保护作用，改善肠道菌群能够缓解哮喘症状，但益生菌及益生菌制品的使用却存在着异质性。

同时，还有越来越多的证据表明，产前母亲饮食、肠道细菌和细菌代谢物之间的相互作用可能导致胎儿免疫系统发育的免疫印迹，从而影响到以后生活中过敏和哮喘的发展。

因此，是否能够在怀孕期间/哺乳期适当使用益生菌和益生菌制品；它们是否会对母体/新生儿肠道微生物组产生功能性影响；对母体免疫功能和后代患哮喘的风险是否能达到预期效果；还有待进一步研究。这也意味着，微生物干预疗法的前提是精准的个体微生物检测。

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