儿童难治性哮喘的识别与处理方法

 儿童难治性哮喘(difficult-to-treatasthma,DA)是指虽经规范治疗仍不能得到良好控制的哮喘。DA是儿科医师经常面临的临床难题，其发病率虽不高，但花费占所有哮喘患儿总费用的30%~50%。同时DA可造成哮喘病情迁延、肺功能损害，严重时可并发呼吸衰竭，甚至致死，需引起临床医师的重视。现主要阐述DA的临床特点、病因及处理原则，以提高临床医师对DA的识别能力，并掌握DA的临床处理程序。

1DA的定义

激素是目前控制哮喘的主要药物，各国在定义DA时均以患者对激素治疗的反应作为主要指标。欧洲呼吸协会（ERS）难治性哮喘工作组、英国胸科协会（BTS）及美国胸科协会(ATS)对儿童DA的定义均为哮喘患儿如每天吸入≥800μg丙酸倍氯米松或相当剂量的其他吸入糖皮质激素而哮喘未控制，仍有频繁症状，或需口服激素、应用支气管舒张剂即定义为DA。2016年中华医学会儿科学分会呼吸学组制定的中国儿童哮喘诊治指南将DA定义为采用包括吸入性糖皮质激素和长效β2激动剂2种或更多种的控制药物（即GINA2015第4级治疗方案）规范治疗至少3~6个月仍不能达到良好控制的哮喘即为DA［1］。未达到哮喘良好控制的判定至少符合以下1条：（1）症状控制差：哮喘控制问卷（ACQ）评分持续＞15分，哮喘控制测试（ACT）评分＜20分（或GINA指南定义为“非良好控制”）；（2）频繁重度发作：在过去1年中2次或以上全身激素治疗（每次超过3d）；（3）严重发作：在过去1年至少1次住院、入住重症监护室（ICU）或接受机械通气；（4）气流受限：适当停用支气管舒张剂后，1秒钟用力呼气容积（FEV1）＜80%预计值，同时FEV1与用力肺活量（FVC）比值（FEV1/FVC）降至＜正常值下限。

2DA的形成原因

2.1遗传因素哮喘是一种多基因遗传的疾病，近年来的研究注意到β2受体的遗传具有多态性，重症哮喘、夜间哮喘和激素依赖型哮喘患者有高频率的Gly16，即16位精氨酸（Arg）被甘氨酸（Gly）替换的概率较多。β2受体和糖皮质激素受体基因突变会导致患者一开始就对哮喘的常规规范化治疗效果不佳，进而发展成为DA。一些细胞因子的基因突变，如白细胞介素(IL)-4受体基因突变、免疫球蛋白（Ig）E受体等基因多态性均与哮喘发病及治疗反应相关［2］。

2.2变应原或其他致喘因子持续存在DA患者常常对多种物质过敏，不断地吸入或反复接触周围环境中的变应原或其他致喘因子，如二氧化硫、酸性气溶胶、氮氧化物、甲醛、烟雾及可吸入颗粒物PM2.5等，可使哮喘症状难以控制。另外，患者对食物或添加剂过敏，家中有丝绵衣服或蚕丝为原料制作的玩具、羽绒枕头或靠背、居室内放置的樟木箱或油漆气味，厨房或卧室中的蟑螂、动物皮毛、小动物及昆虫的分泌物、尘螨及被动吸烟等，均是引起DA的重要原因。

2.3潜在的肺部感染反复感染是引起儿童DA的重要原因。呼吸道合胞病毒、鼻病毒及支原体感染往往可诱发喘息的急性发作，少部分患儿也可能存在衣原体或曲霉菌感染。

2.4胃食管反流(GRE)GRE在普通人群的发病率为5%~10%，但在哮喘儿童中发病率高达50%~60%。酸性胃内反流物刺激食管中、下段黏膜感受器，通过迷走神经反射性地引起支气管平滑肌痉挛；也可由于微量胃内容物误吸入呼吸道，直接刺激呼吸道内迷走神经感受器引起呼吸道收缩。这些患儿单纯给予抗哮喘治疗往往疗效不佳，应同时治疗GRE。

2.5共存慢性鼻炎/鼻窦炎有报道普通哮喘患儿中37.3%有慢性鼻炎/鼻窦炎共存，而DA患儿中76%伴慢性鼻炎/鼻窦炎。鼻窦炎导致难治性支气管哮喘的可能机制［3］：（1）副鼻窦黏膜上皮受炎性刺激后，经过副交感神经的鼻-支气管反射而引起支气管痉挛；（2）副鼻窦内的细菌随鼻窦分泌物向下流进支气管和肺，加重呼吸道炎症和阻塞；（3）上、下呼吸道形成的慢性嗜酸细胞性炎症，使纤毛清除功能受损、上皮细胞下的M-胆碱能神经受体暴露等。

2.6患者的依从性差依从性差为儿童哮喘难以控制的最常见原因。家长往往因为恐惧激素不良反应,或认为哮喘可自然缓解而不能坚持足够的疗程，而儿童和青少年哮喘的病情稳定性很大程度上取决于对激素吸入疗法的依从性。国内外多项调查结果及临床经验均显示，许多所谓“难治性哮喘”与患者未能遵照医嘱有关。在严重哮喘患者中不服从治疗的情况相当严重。因此，对DA患儿均应详细询问用药情况，并检查患者用药方法是否正确。

2.7其他肥胖、心理问题等也是导致喘息症状难以控制的原因。

3DA的识别

临床上哮喘控制不佳的原因除遗传和环境因素外，还与诊断错误、药物治疗方法不对或有合并症存在有关，因此，如何识别DA很重要。临床上对反复喘息、难以控制的哮喘患者的识别处理程序主要为:（1）确定是否为哮喘患者；（2）患者药物应用的依从性及使用方法的正确性；（3）寻找并存的疾病；（4）考虑是否为激素抵抗。

3.1确定是否为哮喘患者反复喘息、治疗不佳的哮喘患者首先要注意该患者的诊断是否正确。在儿科，各种原因导致的鼻腔堵塞、腺样体肥大、喉软骨软化等常被误诊为哮喘。气管、支气管软化、气管狭窄、血管环、及气管压迫等先天发育畸形引起的喘息常难与哮喘相鉴别。另外，气管异物、闭塞性细支气管炎等也常表现为反复喘息，因此，对于经过积极、正规的抗哮喘治疗4~8周，哮喘症状依然存在的患者，应行进一步检查，如胸部CT+呼吸道重建、肺功能检查、呼出气一氧化氮及变应原测定等，必要时行纤维支气管镜检查、胃食管pH值测定，以明确诊断。

3.2检查患者药物应用的正确性和依从性对DA患者，首先要检查吸入药物的剂型、剂量是否合适，吸入方法是否正确。许多家长因顾虑药物的安全性问题而不坚持规律药物，常在哮喘发作时用药，病情稳定后就自行停药，导致哮喘控制不佳。另外，吸入方法的不正确也是造成哮喘病情反复、治疗困难的原因。

3.3寻找并存的疾病引起哮喘控制不佳的疾病包括GRE、慢性鼻炎和鼻窦炎、支气管扩张及感染等。另外环境中持续存在变应原、被动吸烟等也是哮喘难治的原因。

3.4激素抵抗性哮喘哮喘患者在应用高剂量激素同时加用长效β2受体激动剂、白三烯受体拮抗剂和缓释茶碱，临床症状持续存在，要注意是否有激素抵抗。激素抵抗型哮喘的发生率估计为0.01%~0.10%，真正的发生率还不清楚。遗传性激素抵抗的特征是激素受体数量减少，功能正常。临床上更多见的是继发性激素抵抗，表现为受体数量正常或增高，而结合力减低。近年来，有学者提出对激素抵抗性哮喘以支气管黏膜活检的病理学改变为基础进行针对性治疗［4］。DA患者如应用泼尼松2周，临床症状无改善，可进行纤维支气管镜检查，如纤维支气管镜检查结果为嗜酸性粒细胞浸润增加，提示激素依赖性哮喘，可加强抗炎治疗，如加大吸入激素剂量，效果不佳时可口服激素，也可选用环孢素加强抗炎治疗。如为中性粒细胞浸润增加，则可应用大环内酯类药物，以下调IL-8产物，5-脂氧酶抑制剂减少白三烯B4或茶碱药物，以加速中性粒细胞凋亡。如儿童呼吸道舒张试验阳性而活检无明显呼吸道炎症，则不要过多加用抗炎治疗，而使用平滑肌舒张剂治疗，必要时可使用输液泵连续皮下注射特布他林和沙丁胺醇。

4DA的临床处理

4.1多学科联合诊疗以明确病因引起DA的原因较多，因此多学科共同协作很重要。Cook等［5］通过多学科团队对临床治疗困难的哮喘儿童联合诊治后发现，儿童DA诊断比例逐渐减少。因此，在DA患儿门诊动态随诊中，多学科协同诊疗对减少不断升级的治疗策略是非常有帮助的。

4.1.1评估治疗依从性及危险因素在DA患儿诊疗中，专科护士应进行药物吸入装置使用的正确性评估，呼吸科医师须考虑呼吸道病原体感染、二手烟及环境中变应原暴露导致哮喘反复急性发作及恶化的可能。并通过健康讲座、微信群等方式进行哮喘科普知识宣传，增加医患之间互动，提高患儿及家长对治疗的依从性。

4.1.2并存症判断由耳鼻喉科医师常规进行上呼吸道检查，如变应性鼻炎/鼻窦炎、真菌性鼻窦炎、会厌囊肿及声带运动异常等。上呼吸道炎症控制有助于改善DA的症状控制。消化专科医师需排除是否合并存在GER，Porcaro等［6］曾报道很多GER患儿因反复发作喘息症状、慢性咳嗽及反复肺炎被收治在呼吸科，而并未进行相关检查及消化专科医师会诊而延误诊治。因此，对于哮喘难以控制者，进行专科化评估及干预治疗非常重要。

4.1.3肥胖的干预肥胖可引起类固醇激素抵抗。Freitas等［7］曾观察运动减肥在难治性肥胖哮喘患者临床干预中的作用，发现运动3个月即可改善临床控制症状，改善患者生活质量及肺功能。3个月后，与非运动组相比，运动组可获得更好的临床控制评分及体质量指数下降。因此，在儿童营养科医师帮助下，在家长和患儿的配合下，积极鼓励通过运动减肥，以改善哮喘症状及生活质量。当然运动减肥在学龄前期及学龄期可能比较困难。

4.2制定下一步个体化治疗策略

4.2.1增加激素剂量激素是目前控制哮喘的主要药物，当治疗效果欠佳时，可增加吸入激素剂量。如气雾剂或干粉吸入激素效果不佳，可换用气泵雾化吸入。必要时可短期口服糖皮质激素。但要注意长期大剂量吸入或口服激素是有一定不良反应的。

4.2.2联合治疗近年来对重度持续哮喘患儿并不是一味地增加吸入激素剂量，而是主张联合治疗，以免激素剂量过大影响生长发育。联合治疗的方法首先是糖皮质激素与吸入型长效β2受体激动剂联合，如舒利迭、信必可。另外，激素不能有效抑制体内半胱氨酰白三烯的合成，对已给予大剂量激素或口服激素无效的DA患儿，可选择联合应用白三烯调节剂和激素治疗。

4.2.3β2受体激动剂DA反复发作，短效β2受体激动剂用于缓解哮喘症状，但长期过度使用可能会引起其疗效的部分丢失，即产生所谓的“耐药”。因此，对DA应避免长期单独及过量使用β2受体激动剂。

4.2.4大环内酯类药物大环内酯类药物具有免疫调节特性、抗菌作用。因此，大环内酯类如小剂量阿奇霉素5mg/(kg·d)、克拉霉素7.5mg/(kg·d)等可减轻中性粒细胞性呼吸道炎症及减轻呼吸道高反应性，在DA并中性粒细胞相关慢性鼻炎/鼻窦炎的治疗中还具有抑制黏液高分泌作用［8］。

4.2.5并存症的治疗有鼻炎、鼻窦炎及GRE患者给予相应的治疗，对于有肺部感染的给予抗感染治疗。对哮喘症状控制不佳或反复发作的患者还要重视真菌感染的可能性，必要时进行试验性干预治疗将有助于哮喘症状的控制。Vicencio等［9］报道1例用伊曲康唑治疗合并真菌感染的DA患儿取得较好的临床效果。

4.2.6细胞毒药物如甲氨蝶呤及环孢素等。Polosa等［10］指出每周小剂量甲氨蝶呤可减少DA患者GINA治疗五级方案的选择。Cahill等［11］将伊马替尼应用于重症哮喘患者，发现可降低呼吸道高反应性及肥大细胞炎性浸润，表明伊马替尼有助于控制以肥大细胞为病理生理学改变的重症哮喘患者。Bilocca等［12］将甲氨蝶呤应用于成人口服激素3个月仍临床控制不佳的嗜酸性粒细胞炎症性哮喘患者，15%的患者口服激素量减少，但31%的患者出现不良反应，其中以胃肠道及肝脏损害为首要症状，因此，细胞毒类药物的选择仍需慎重。

4.2.7生物疗法抗IgE抗体（Omalizumab）：该药2009年应用于成人对吸入变应原产生变应反应的DA患者，之后被逐渐批准用于＞6岁经吸入及口服激素不能控制的DA临床治疗［13］。抗辅助性T淋巴细胞2（Th2)的靶向治疗［14］：抗IL-5抗体，如美泊利单抗；抗IL-5Rα抗体，如Benrazilumab；抗IL-13抗体，如Lebrikuzimab；抗IL-4Rα抗体，如Dupilumab。这些治疗主要针对嗜酸性粒细胞计数升高的患者，及某些Th2标志物（痰骨膜蛋白）高表达的患者。这些治疗在成人取得了一定效果，但是目前没有儿童方面的报道。

总之，引起儿童DA的原因复杂，对于治疗效果不佳的DA患者，在除外诊断问题及患儿的用药方法、用药剂量不正确外,要积极寻找引起DA的原因，进行多学科联合诊疗，针对病因采取个体化的治疗。