咳嗽变异性哮喘的诊断与治疗研究

 咳嗽变异性哮喘（CVA）是慢性咳嗽最常见的病因之一，它以慢性咳嗽为主要症状，并具有与哮喘类似的病理生理特征。很多哮喘患者在起病最初阶段仅以咳嗽为主要临床表现，如迁延不愈，未进行正确诊疗，或可进而出现喘息、呼吸困难等经典哮喘症状[1]。

因而CVA常被认为是哮喘的早期表现，对于咳嗽超过8周的慢性咳嗽患者，应注意CVA可能性，及早治疗避免后续病程进展。

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CVA的流行病学及发病特征

1972年，Glauser等[1]首次报道了CVA。2010年Desai等[2]报道，在非吸烟的成人哮喘中，CVA可占慢性咳嗽病因构成的24%～29%。在日本，CVA是慢性咳嗽的首位病因，占36%～42%。在欧美，CVA占慢性咳嗽病因构成的14%～29%。在中国，文献报道CVA占慢性咳嗽病因构成的14%～33%[2]。

夜间咳嗽是CVA的一个临床特征，但缺乏具体的数据。

有研究发现以夜间咳嗽为主的CVA发生率为26%，总的夜间咳嗽发生率为70%，显著高于其他病因组，有很高的诊断特异度。

其他慢性咳嗽的主要病因(上气道咳嗽综合征、胃食管反流性咳嗽、嗜酸粒细胞性支气管炎)则甚少见到以夜间咳嗽为主的患者。

CVA之所以容易发生夜间咳嗽，是多重因素的综合结果。其中，与外在因素与环境有关，如夜间空气温度下降、卧室环境中过敏原暴露相对较多；内在因素多由于下丘脑一垂体一肾上腺轴激素分泌及迷走神经张力的节律性改变，夜间气道β受体及激素受体活性降低，以及夜间气道局部炎症加重等[3]。

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CVA的常见病因与发病机制

CVA常被认为是哮喘的一个亚型或典型哮喘的前期，也有人称之为隐匿性哮喘。CVA的发病机制与典型哮喘相似，是由免疫、遗传和环境等因素共同作用所引起气道慢性炎症、气道高反应性、变应原致敏和气道重构等。

其机制如下

①气道炎症。研究发现，CVA的发病基础是以嗜酸性粒细胞浸润为主的气道炎症，患者的痰、血及支气管肺泡灌洗液(BALF)中嗜酸粒细胞明显增高，呼出气一氧化氮(FeNO)水平明显升高。另外，免疫球蛋白(Ig)介导的变态反应以及由感觉神经末梢C类纤维分泌物质介导的气道炎症也参与CVA的发生。

②气道高反应性。CVA患者气道高反应性的程度与典型哮喘患者相似或略低。

③变应原致敏。Ⅰ型变态反应在CVA的发病中起着重要作用，与典型哮喘比较，CVA的咳嗽大多有明显的季节性，以春秋季较多。CVA患者中过敏性疾病患病率达40%～80%，提示CVA具有特应症体质或过敏特征。然而，CVA患者的总IgE水平以及对尘螨、狗皮屑及真菌等致敏变应原的种类均低于典型哮喘。

④咳嗽受体敏感性。CVA的炎症主要发生于大气道且以呼吸道上皮水肿为主，可刺激黏膜下咳嗽受体而引起反射性咳嗽，当上皮下的神经末梢裸露时，咳嗽受体更容易受刺激诱发咳嗽，可能导致咳嗽受体敏感性增加[4]，但也有人认为CVA咳嗽受体的敏感性在正常范围。

⑤气道重构。有学者通过支气管黏膜活检发现CVA同样存在与典型哮喘相似的气道重构，表现为上皮下层增厚，但是CVA气道重构的严重程度较典型哮喘轻[2]。

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CVA的诊断

CVA的诊断原则应综合考虑临床表现，即慢性咳嗽而无明显喘息，对抗感冒及抗感染治疗无效，支气管激发试验或支气管舒张试验阳性，针对哮喘的特异性治疗可有效缓解咳嗽症状，排除其他原因的慢性咳嗽患者可考虑诊断[2]。

中国咳嗽的诊断与治疗指南（2015）推荐采用以下诊断标准[4]：

1

慢性咳嗽，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽。

2

支气管激发试验阳性，或PEF平均变异率>10%，或支气管舒张试验阳性。

3

抗哮喘治疗有效。

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CVA的治疗

CVA的治疗原则与典型哮喘基本相同。

美国胸科医师学会(ACCP)指南认为CVA的初始治疗应首选吸入性糖皮质激素及β2受体激动剂治疗。由于吸入激素治疗1周可使CVA患者的咳嗽症状部分缓解，而完全缓解至少需治疗8周以上，因此，推荐吸入激素治疗的时间应不少于8周。

如CVA仅有间断或阵发性咳嗽症状可按需使用短效β2受体激动剂或茶碱类药物；

如患者有持续频繁咳嗽，或阵发性咳嗽经β2受体激动剂治疗无效时，应首选吸入激素治疗；

CVA急性发作或吸入激素治疗无效可选用短期口服激素治疗[2]。

复方甲氧那明胶囊的主要成分：盐酸甲氧那明12.5mg，那可丁7mg，氨茶碱25mg，马来酸氯苯那敏2mg组成。

盐酸甲氧那明可抑制支气管痉挛，缓解哮喘发作；

那可丁为外周性止咳药，有效缓解咳嗽；

氨茶碱可松弛支气管平滑肌，能抑制磷酸酯酶，而使支气管平滑肌细胞内环磷腺苷含量增高，且具有抑制生物炎性介质合成、释放与免疫调节作用；

马来酸氯苯那敏具有抗组胺作用。其配方可有效改善CVA引发的慢性咳嗽症状[5]。

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复方甲氧那明的临床应用证据

大量临床研究表明，复方甲氧那明对慢性咳嗽患者可有效止咳平喘，改善临床症状及患者生活质量，降低疾病经济负担。

沈亚文研究者[5]对复方甲氧那明治疗CVA的疗效进行了临床观察。该研究共纳入82例CVA患者，随机分为两组：治疗组（复方甲氧那明+酮替芬片，n=42）和对照组（特布他林片，n=40），结果显示：

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?两组疗效比较：治疗组有效率显著优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05，表1）。

?不良反应：两组不良反应均较轻，未影响继续治疗，治疗组出现口干2例(4.7%)，嗜睡1例(2.4%)，对照组出现头昏2例(5.0%)，过度兴奋1例(2.5%)，均未经治疗，自行消失。

复方甲氧那明胶囊联合酮替芬片治疗CVA，总有效率92.9%，显著高于对照组，且不良反应轻微，简便易行又经济，值得在临床上推广。

表1两组UACS患者临床疗效比较

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总结

CVA是慢性咳嗽的主要病因之一，其临床表现不典型，易误诊误治，相当患者在出现到反复咳嗽时往往为得到准确诊疗，被采用经验性抗感染治疗等，长期治疗效果不好，且可导致不良反应，增加医疗费用。对于慢性咳嗽患者应当警惕CVA可能性，及早给用支气管解痉剂或皮质类固醇药物进行诊断性治疗，从而避免长期不必要的临床用药盲目性，及时改善患者症状。