奥马珠单抗-开启中重度过敏性哮喘治疗新篇章

 中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）近期批准茁乐?（奥马珠单抗）用于经吸入糖皮质激素（ICS）和长效β2-肾上腺素受体激动剂（LABA）治疗控制不佳的中重度过敏性哮喘患者。奥马珠单抗是目前中国上市的治疗哮喘的唯一单克隆抗体。自2002年被澳大利亚首次批准上市以来，至今已在全球超过90个国家批准上市，约50万患者累积应用。哮喘具有多种临床表型[1]，其中最常见的是过敏性哮喘，奥马珠单抗通过阻断过敏反应关键介质免疫球蛋白E（IgE）发挥作用[2]，其在国内上市必将推动我国哮喘规范管理和精准治疗。

对于新药的出现，临床医生最关注的仍然是病人利益最大化。笔者结合文献及既往临床研究实践分析了几个大家比较关注的问题。

一、奥马珠单抗适宜的哮喘人群

（一）奥马珠单抗主要靶向人群为过敏性哮喘(Allergicasthma)[2]。这类哮喘主要是因致敏原或其他过敏因素引起的气道超敏状态，以可逆性气流受限、过敏性气道炎症为特征。导致该病发作的主要原因有吸入性变应原（室内尘土、屋尘螨和粉尘螨、真菌孢子、植物花粉、动物皮屑、羽毛、蚕丝、陈旧的织物、昆虫的肢体、粪便、蜕皮、虫卵等）、食物（如某些蛋类等）、药物（阿司匹林等）。病人过敏状态一般可以通过皮肤点刺试验(SPT)及外周血总IgE/特异性IgE检测来评估。SPT阳性指至少1种过敏原所致风团直径大于阴性对照直径3mm以上，提示个体对该过敏原敏感[3]。SPT安全、易于操作，但变应原试剂种类局限。过敏性哮喘病人血清中总IgE水平多增高，对一种或多种过敏原过敏。但有一些哮喘病人过敏原检测阴性，血清总IgE明显增高；甚至有些病人血清总IgE不高，但痰中IgE或过敏原特异IgE明显增高[4]。显然，特异性IgE检测重复性高，特异性及敏感度高，但临床因总IgE检测方便，价格相对低廉更为常用。所以奥马珠单抗的使用第一步需明确入选的哮喘病人具有过敏的特点。

（二）要确定病人为中重度哮喘。新的GINA指南及中国哮喘防治指南推荐经第四级治疗未控制的中重度哮喘患者可以选择抗IgE治疗。这主要是因为现有针对奥马珠单抗的哮喘临床研究中[5-6]，入组对象多为中重度哮喘患者。结果表明奥马珠单抗对于降低中重度哮喘患者急性发作率、住院率、口服激素使用率和改善症状、肺功能及生活质量方面具有显著作用。中国奥马珠单抗注册研究也证明[7]，其疗效和安全性数据与全球结果一致。临床需理解，指南定义的第四级治疗中高剂量ICS联合长效β2受体激动剂与现有常用临床药物的换算关系，即一天内使用布地奈德（中剂量400~800μg）福莫特罗（信必可160/4.5μg），2吸及以上；丙酸氟替卡松（中剂量250~500μg）沙美特罗（舒利迭50/250μg），超过1吸；倍氯米松（中剂量200~400μg）福莫特罗(启尔畅100μg/6μg)，2吸及以上。

笔者认为除了哮喘严重程度，过敏的种类及严重程度将是选择奥马珠单抗的重要参考，比如对多种过敏原过敏或持续IgE增高或合并荨麻疹、湿疹、过敏性鼻炎、鼻息肉等两种以上疾病[8-9]，且这种过敏等症状已经明显影响病人生活质量，临床上可考虑选择奥马珠单抗。

（三）需确定病人的年龄。在美国，奥马珠单抗被批准用于治疗儿童（≥6岁）、青少年和成人中至重度持续性过敏性哮喘。我国批准用于12周岁以上。因此现阶段我国哮喘病人必须大于12岁才考虑使用奥马珠单抗。

二、奥马珠单抗的疗效预测指标

IgE：IgE在过敏性疾病的炎症反应中发挥重要作用，尤其是速发相反应，同时也参与迟发相反应。一定程度上血清IgE可以反映过敏状态和疾病严重程度。实际上临床上必须区分总IgE和游离IgE。血清中游离IgE水平在单抗治疗后明显下降，可作为疗效预测指标[10]，但临床检测不方便。血清总IgE水平是初始奥马珠单抗使用剂量确定的主要参考依据，但其在奥马珠单抗使用后甚至有升高，整个治疗过程中波动[11]，因此临床上常用指标血清总IgE并不能作为奥马珠单抗疗效预测指标[12]。

2型炎症（Type2inflammation）：多项研究表明[10,13]，根据2型炎症标志物如呼出气一氧化氮（FENO）、外周血/诱导痰嗜酸性粒细胞，血清骨膜蛋白（periostin）可以判断奥马珠单抗治疗的疗效。近期Allergy[13]进一步证明外周血嗜酸粒细胞明显增高及疾病严重程度越高的患者，更可能从奥马珠单抗治疗中获益。显然基于目前的证据，过敏性哮喘越严重及具有多个2型炎症标志物增高将预示奥马珠单抗可能带来更大获益。未来将进一步优化可能从IgE单抗治疗中获益的特异指标或体系。

三、奥马珠单抗的疗程和副作用

根据奥马珠单抗治疗原理，单抗与IgE结合，避免IgE与免疫炎症细胞FcεRI（高亲和力IgE受体）结合，从而减少IgE介导的炎症瀑布反应。在停止使用1年后，IgE水平可恢复至治疗前水平。这提示奥马珠单抗的治疗应为长期维持治疗方案[14]。国外临床使用最长已达10年。另一方面，研究[15]也发现奥马珠单抗治疗6年，停止使用3年后病人肺功能和症状仍然表现为明显改善，多数病人处于稳定状态。12/18例诉与仍在进行单抗治疗相比，病情稳定或改善；14/18例未诉需要明显增加治疗药物。这提示奥马珠单抗不仅可减轻即时的炎症反应、改善症状及减少急性加重，也可能通过影响气道免疫反应，气道重塑等过程影响了哮喘自然病程[13,16]。因此奥马珠单抗治疗的确切疗程尚须明确，且需根据病人实际情况来确定。

奥马珠单抗的副作用方面，临床上特别关注过敏反应和肿瘤的发生。近期一项真实世界研究[17]，共纳入91名病人，平均治疗时间3.8±2.6年，14例接受6-9年的治疗，平均每例病人接受115次注射治疗。结果显示无过敏反应和肿瘤发生。其中6例(6.6%)因为药物相关的不良事件停止使用药物，包括关节痛、肌痛（3例），荨麻疹、血管性水肿（1例），子宫出血（1例），复发性唇疱疹（1例）。另4例主诉鼻炎/结膜炎、注射局部反应、乏力等，但继续维持治疗。

EXCELS[18]为一项在≥12岁的中重度哮喘患者中评估奥马珠单抗治疗疗效及安全性的观察性临床研究，随访进行了5年，结果显示奥马珠单抗组未增加肿瘤发生率。多项研究显示奥马珠单抗组恶性肿瘤的实测总发生率与一般人群报告一致。

总之，奥马珠单抗为过敏性中重度哮喘患者提供了新的选择，临床医生将逐渐积累使用经验，真正开启我国哮喘精准治疗的新篇章。