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孟鲁司特治疗儿童哮喘临床现状与新进展

2018-03-27 来源:健客社区  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:总结哮喘患者的气道炎症和气道重塑可能同时存在。白三烯受体拮抗剂孟鲁司特可能在补充抗炎及减轻气道重塑方面发挥重要作用。
综述目的白三烯在哮喘的发病过程中是一种强有力的炎性介质,故白三烯受体拮抗剂(如孟鲁司特)在哮喘的预防及治疗方面有一定作用。
 
综述方法对近期与孟鲁司特和儿童哮喘等相关文献进行检索与回顾,总结孟鲁司特治疗儿童哮喘的临床现状和最新进展。
 
最新进展支气管哮喘的发生机制复杂,涉及多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子等,白三烯是其中一种较重要的炎性介质。吸入激素治疗并不能完全阻断炎症发生过程,而白三烯受体拮抗剂能有效抑制哮喘气道炎症,控制哮喘症状,从而补充糖皮质激素所不能覆盖的那部分抗炎作用。另外,白三烯受体拮抗剂孟鲁司特亦具有明显的逆转气道重塑作用。
 
总结哮喘患者的气道炎症和气道重塑可能同时存在。白三烯受体拮抗剂孟鲁司特可能在补充抗炎及减轻气道重塑方面发挥重要作用。
 
引言
 
支气管哮喘(简称哮喘)是一种以气道高反应性为特征的呼吸道慢性炎性反应性疾病,其发生机制复杂,涉及许多炎症细胞、炎性反应介质、细胞因子和化学因子等。而白三烯(leukotrien,LT)是哮喘发生发展过程中的重要炎性介质,其不仅能促进炎性反应细胞在呼吸道内聚集,增加血管通透性和黏液分泌,还可以引起气道平滑肌收缩,促进呼吸道结构细胞增殖,从而参与呼吸道炎性反应及重塑的发生过程。
 
目前已有大量研究证实糖皮质激素不能有效抑制体内LT的合成与释放,而LT受体拮抗剂可竞争性地与LT受体结合从而阻断LT的作用过程,有效抑制哮喘气道炎症,控制哮喘症状,从而补充糖皮质激素不能覆盖的那部分抗炎作用。另外,LT在气道重塑方面也具有明显的逆转作用。2006年新修订的全球哮喘防治创议[1](GlobalInitiativeforAsthma,GINA)指出,除吸入性糖皮质激素外,LT调节剂是惟一可以单独应用的长期控制药物,强调了在LT在哮喘治疗中的地位。现有的LT受体拮抗剂主要包括孟鲁司特、扎鲁司特和普仑司特。在儿童中应用较广泛的为孟鲁司特,现就孟鲁司特在儿童哮喘等相关疾病中治疗中的应用现状及前景进行综述。
 
白三烯的生物合成及其受体拮抗剂的生物学效应
 
白三烯的生物合成
 
LT由花生四烯酸(arachidonicacid,AA)合成,其产生依赖AA的释放和5-脂氧化酶(5-lipoxygenase,5-LO)的激活。AA通过5-LO途径代谢形成LT。5-LO是脂氧化酶家族的一个成员,细胞激活后,5-LO从胞浆移至核膜,在核膜与5-脂氧化酶活化蛋白(5-1ipoxygenase-activatingprotein,FLAP)结合形成一种稳定的化合物,催化AA形成一种不稳定的中间产物——5-氢过氧化二十碳四烯酸(5-HPETE),5-HPETE再转化为环氧化物LTA4,LTA4不稳定,在LTA4水解酶作用下水解为二羟酸LTB4,或在LTC4合成酶作用下与谷胱甘肽结合形成LTC4,LTC4被转运出细胞,在谷氨酰转肽酶的作用下转化为LTD4,LTD4在脱肽酶作用下进一步代谢为半胱氨酸衍生物LTE4,LTE4以原形或代谢成中间体从尿中排出。由于LTC4、LTD4和LTE4均含有半胱氨酰基,因此被统称为半胱氨酰白三烯(cysteinylleukotrien,CysLT)。
 
白三烯的生物学效应
 
LT是重要的炎症介质,其中LTB4主要由中性粒细胞和巨噬细胞产生,是目前已知最强的炎性细胞趋化剂,可引起中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞等聚集和激活。而LTC4、LTD4、LTE4则主要由嗜酸性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞及嗜碱性粒细胞产生,其生物活性包括引起气道平滑肌收缩及气道高反应性、血管通透性增加、黏液分泌亢进和嗜酸性粒细胞聚集等,因此LT在哮喘、过敏性鼻炎等变态反应性疾病的发病过程中扮演着重要角色,抑制其合成或阻断其与受体结合将会起到相应的抗炎效果,可据此进行上述疾病的辅助治疗。
 
白三烯受体的研究进展
 
LT须与靶细胞膜上相应受体结合方能发挥生物学效应,LT受体分为LTB4激活的BLT受体及CysLT激活的CysLT受体。BLT受体包括BLTl和BLT2两种亚型,BLT1主要在白细胞尤其中性粒细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞上表达,主要功能是参与白细胞尤其中性粒细胞的化学趋化过程,BLT2在白细胞、脾、肝和小肠中高水平表达,其相关功能尚不清楚。既往认为,CysLT受体主要分为CysLTl受体和CysLT2受体,对LTC4和LTD4有着较高的亲和力,对E4亲和力较弱。然而,最新研究发现,第三种受体可能存在,其特异性与LTE4结合。有体外研究[2]表明LTC4、LTD4、LTE4还可与P2Y12受体结合,从而调节人类嗜酸性粒细胞释放嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(eosinophilcationicprotein,ECP),而LTE4的这种作用最强。但人类肺部是否存在P2Y12受体,目前还没有相关研究。
 
白三烯与气道重塑
 
就哮喘患者而言,气道反复损伤和修复导致了气道壁结构的改变。气道结构改变包括上皮损伤,上皮下纤维化,气道平滑肌增生,杯状细胞肥大和增生以及血管生成等。传统意义上,这些结构的改变是长期持续气道炎症刺激的结果。但是也有研究表明,在哮喘患儿中,气道重塑可能与气道炎症同时发生,但慢性持续的炎症刺激可能促使气道反复的损伤和修复,从而加重气道结构的改变[3]。
 
CysLT可以诱导人的支气管平滑肌细胞和单核细胞产生血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF),介导胶原沉积[4],而成纤维细胞的半胱酰胺白三烯1受体(CysLTIR)可促进周围小气道成纤维细胞的增生和肥大[5]。我国的一项动物研究[6]显示,选择性LT受体拮抗剂维鲁司特(verlukast)可特异性结合LTD4(LTD4),抑制肺泡巨噬细胞释放胶原及纤维生长因子,从而抑制气道重塑。同时,使用维司斯特对小鼠进行灌胃治疗也可以抑制调控气道重塑基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和MMP-9的表达,从而抑制气道重塑。Henderson等[7,8]在研究中发现,对卵清蛋白(OVA)致敏后的小鼠使用LT拮抗剂孟鲁司特治疗后,能显著减少气道嗜酸性细胞渗出,减少黏液栓形成,减轻气道平滑肌层增厚和上皮下纤维化,并部分逆转已经存在的气道平滑肌(ASM)增加和上皮下胶原沉积,从而证明了孟鲁司特具有抗气道重塑的作用,同时证明激素不能改善过敏原引起的气道结构改变。也有学者得出类似结论[9],即在OVA致敏的小鼠哮喘模型中,LT受体拮抗剂孟鲁司特能抑制气道重塑过程,包括显著减少气道内嗜酸性细胞浸润,减少杯状细胞增生、黏液分泌阻塞以及肺纤维化,但对气道平滑肌的肥大无改善作用。另外OVA致敏的小鼠与未致敏的小鼠比较,气道上皮明显脱落,但是加用孟鲁司特治疗后能显著减少OVA致敏小鼠气道上皮细胞的脱落,提示孟鲁司特可能通过抑制气道上皮损伤而产生抗气道重塑的作用。另外,嗜酸粒细胞被认为在气道炎症和重塑中发挥关键作用,它通过产生多种炎性介质和细胞因子[如转化生长因子-p(TGF-p),VEGF,MMP-9,金属蛋白酶类组织抑制剂-1(TIMP-1),白细胞介素-13(IL-13)]导致基质增生和网状基底膜增厚,而LT调节剂可抑制外周血、以及肺泡灌洗液样本中的嗜酸粒细胞浸润。
 
在另一项国外开放性随访研究中[10],研究者针对7例慢性持续性哮喘患儿随访4年,发现在使用沙丁胺醇和氟替卡松治疗3个月后,患儿肺功能仍显示高残气量,肺计算机体层摄影(CT)也提示患儿存在支气管周围的过度充气,故在继续使用氟替卡松的基础上加用孟鲁司特治疗,4年后发现,除1例患儿外,大部分患儿的肺功能均有所改善,肺CT表现恢复正常。说明LT受体拮抗剂可能会减轻上皮下纤维化以及其引发的空气潴留。
 
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